The role of Protein Kinase CK2 in pro-survival pathways in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) cells.

Resumen

La proteïna quinasa CK2 és una Serina/Treonina quinasa àmpliament expressada en tots els organismes eucariotes. Fins el dia d’avui, més de 300 substrats per aquesta quinasa han estat descoberts, essent molts d’ells essencials per la viabilitat cel·lular. Per aquest motiu, CK2 ha estat considerada com una quinasa decisiva per la viabilitat de totes les cèl·lules eucariotes._x000D_ CK2 juga un paper clau en la supervivència cel·lular, proliferació i mecanismes antiapoptòtics, observant-se que la seva desregulació es troba associada a diferents malignitats humanes. A més a més, els efectes pleiotròpics d’aquesta proteïna han connectat CK2 amb altres vies que són crucials en diferents processos involucrats en la tumorigenesis. Malgrat tot, poc es coneix sobre la implicació de CK2 i les vies de senyalització en el carcinoma renal de cèl·lules clares (ccRCC)._x000D_ En aquest treball s’ha volgut estudiar la implicació de CK2 en les bases moleculars del ccRCC, analitzant l’efecte de la inhibició de CK2 sobre les vies de senyalització de Akt i ERK1/2 davant la resposta a heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF), així com la connexió entre CK2 i ErbB4, proteïnes que s’han trobat disminuïdes en ccRCC. Per tal d’assolir aquest objectiu, l’activitat de CK2 ha estat inhibida mitjançant l’ús de diferents inhibidors farmacològics, i les subunitats reguladores i catalítiques de CK2 han estat silenciades de forma independent mitjançant short hairpin RNA (shRNA) en cèl·lules de túbul proximal derivades d’un ronyó sa (HK-2) i cèl·lules derivades d’un adenocarcinoma primari de cèl·lules clares (786-O)._x000D_ El resultat més impactant és que la inhibició de CK2, tant per inhibidors químics com per shRNA, perjudica l’activació de Akt i ERK1/2 en resposta a HB-EGF, que són vies de senyalització decisives involucrades en el procés de mort cel·lular, proliferació i autofàgia. De la mateixa forma, la disminució de la subunitat reguladora CK2β ve acompanyada de canvis en l’expressió de marcadors de transició epiteli-mesènquima (EMT), tals com E-caderina i Snail1. És interessant assenyalar que els resultats d’aquests estudi suggereixen que la disminució de CK2β indueixen l’expressió de HIF-α i la fosforilació de STAT3, contribuint a la regulació de E-caderina i Snail1 en les cèl·lules derivades de ccRCC. Per altra banda, la sobre-expressió de ErbB4 en 786-O altera la proliferació cel·lular, així com potencia l’activació de Akt i ERK1/2 davant de l’estimulació amb HB-EGF. A més a més, la inhibició de CK2 per CX-4945 i el silenciament de CK2β per siRNAs causa una reducció significativa dels nivells de ErbB4. Els resultats d’aquesta cerca mostren que CK2 afecta a components claus de les vies de senyalització, tals com ErbB4, Akt, ERK1/2, HIF-α, Snail 1 i STAT3 en cèl·lules renals, recolzant la implicació de CK2 en el ccRCC.

Fecha de lectura	29 ene 2016
Idioma original	Indefinido/desconocido
Supervisor	Emilio Itarte Fresquet (Director/a)