The role of biological aging on Alzheimer's disease risk

Resumen

El acortamiento de longitud telomérica es un sello distintivo de envejecimiento biológico. En estudios epidemiológicos, telómeros más cortos se han asociado con una menor esperanza de vida, y un mayor riesgo de mortalidad, así como con diversas enfermedades asociadas al envejecimiento, entre ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA). No obstante, los mecanismos biológicos que explican la relación entre los telómeros y la EA, en gran medida, aún se desconocen. Aun así, se han propuesto distintas vías fisiopatológicas, entre ellas que el acortamiento de los telómeros genere una mayor vulnerabilidad estructural y funcional del cerebro, una menor resiliencia cognitiva y un incremento de la patología característica de la EA. Hasta la fecha, la heterogeneidad de resultados y la falta estudios abordando esta asociación en humanos desde una perspectiva mecanística siguen siendo escasos. Esta tesis doctoral se central en explorar el posible papel de la longitud telomérica en la fisiopatología de la EA, con el objetivo de dilucidar cómo un envejecimiento biológico acelerado podría modular el riesgo y la progresión de la enfermedad desde sus fases preclínicas. En concreto, exploramos asociaciones entre la longitud telomérica medida en leucocitos sanguíneos (LTL), el rendimiento cognitivo, biomarcadores de EA medidos en el líquido cefalorraquídeo y la integridad cortical en regiones del cerebro especialmente vulnerables al envejecimiento y a la EA. Mediante la aplicación de métodos de aleatorización mendeliana, y centrándonos en individuos cognitivamente sanos a mayor riesgo genético de la EA, o incluso en sus fases tempranas, aportamos nuevas evidencias que sugieren el posible papel de determinantes genéticos de la LTL en la fisiopatología de la enfermedad. En análisis observacionales, encontramos asociaciones significativas entre LTL más corta y un peor rendimiento en memoria episódica, mayores niveles de biomarcadores de neurodegeneración, disfunción sináptica y gliosis. Estas asociaciones difirieron en función del sexo, ser portador del alelo de riesgo APOE-ε4 y el estadio patológico de la enfermedad. Finalmente, demostramos que la asociación entre LTL y la integridad de la corteza cerebral está parcialmente mediado por mecanismos neuroinmunes. En conjunto, nuestros hallazgos apuntan a la relevancia del envejecimiento biológico en etapas tempranas de la EA, pudiendo constituir un marcador temprano de vulnerabilidad neurodegenerativa. Asimismo, estos hallazgos pueden contribuir a diseñar estrategias de intervención orientadas a retrasar el deterioro cognitivo y promover la resiliencia cerebral en poblaciones con alto riesgo de demencia.

Fecha de lectura	18 jul 2025
Idioma original	Inglés
Supervisor	Arcadio Navarro Cuartiellas (Director/a), Marta Crous Bou (Director/a) & Natalia Isabel Vilor Tejedor (Director/a)