Targeting astrocytes to prevent neurodegeneration in patients with multiple sclerosis

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de los pacientes presentan una fase inicial inflamatoria que alterna períodos de exacerbaciones y remisiones. A lo largo del tiempo, una gran proporción de pacientes entrará en una fase de la enfermedad de neurodegeneración progresiva que se caracteriza por un deterioro neurológico mantenido e irreversible. Los tratamientos actualmente disponibles para los pacientes con EM son muy efectivos en la supresión de la inflamación, pero altamente ineficientes en la prevención del componente neurodegenerativo que inevitablemente conlleva a la progresión de la enfermedad. A pesar de que la astrogliosis reactiva es ahora una de las características patológicas de la EM, los astrocitos siempre se han considerado células estáticas de soporte. Sin embargo, los astrocitos están involucrados en muchas funciones importantes del SNC, como la homeostasis de iones, pH y agua, el mantenimiento de las propiedades de la barrera hemato-encefálica, el control del suministro energético a las neuronas, y la regulación de la función y formación de las sinapsis. Además, evidencias convincentes apuntan a los astrocitos como contribuyentes clave al componente neurodegenerativo observado en la EM. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la regulación de las respuestas astrocíticas siguen siendo desconocidos. En el presente estudio, nos propusimos investigar cómo la inflamación en la EM induce astrogliosis reactiva, modulando la respuesta astrocítica que conduce al daño neuronal. Presentamos una caracterización molecular y funcional exhaustiva de la reactividad de los astrocitos tras la exposición al líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM clasificados según el grado de actividad inflamatoria. Demostramos que los astrocitos de ratón expuestos a LCR de pacientes con alta actividad inflamatoria (MS-High) exhibían un estado reactivo pro-inflamatorio específico caracterizado por una mayor señalización de nuclear factor kappa B (NF-kB). Este estado reactivo de los astrocitos confirió una respuesta aberrante a través de un secretoma alterado y pro-inflamatorio que conduce a la disfunción neuronal y al deterioro de la plasticidad sináptica. SerpinE1 se identificó como un mediador potencial del efecto tóxico paracrino sobre la función neuronal en base a su expresión aumentada en el secretoma de los astrocitos expuestos a LCR de pacientes con MS-High. Además, identificamos la proteína chitinase 3-like 1 (CHI3L1) como un posible modulador de la reactividad astrocítica a través de la activación de la señalización de NF-kB, en función de sus niveles significativamente aumentados en el LCR de pacientes con MS-High. Conjuntamente, nuestros hallazgos indican que el microambiente inflamatorio en el SNC de los pacientes con EM puede inducir estados de reactividad astrocítica específicos que desencadenan la degeneración neuronal y, en última instancia, pueden contribuir a la progresión de la enfermedad.

Fecha de lectura	7 oct 2021
Idioma original	Inglés
Supervisor	Manuel Comabella (Director/a), Javier Montalban Gairin (Director/a) & Albert Selva O Callaghan (Tutor/a)