Study of genetic risk factors associated with ischemic stroke

Resumen

Esta tesis amplía nuestro conocimiento de los aspectos clave de los enfoques genómicos que pueden aplicarse en el estudio del ictus isquémico. El objetivo principal de la presente tesis doctoral es profundizar en los factores de riesgo genéticos asociados al ictus isquémico y usarlos para encontrar nuevas asociaciones. Para ello, se han utilizado estudios de asociación de todo el genoma de riesgo ictus isquémico y subtipos en la población española, análisis multitrait de GWAS de cardioembolismo (CE) y fibrilación auricular (FA), desarrollo de una puntuación de riesgo clínico-poligénico para predecir el ictus cardioembólico y realizar análisis de aleatorización mendeliana para evaluar la causalidad entre los niveles plasmáticos de ciertas metaloproteinasas y el riesgo de ictus isquémico y el estado funcional post-ictus. Los datos obtenidos en esta tesis revelaron por primera vez la genómica del riesgo de ictus isquémico y sus subtipos en España (cohorte GENERACION). Dos loci han sido replicados en una cohorte internacional, el locus 5p15.2 se encontró significativamente asociado a ictus lacunar, y el locus 8p11.22 se asociado a ictus lacunar en mujeres. Los análisis de las vías revelaron la implicación de diferentes interleucinas, así como del aclaramiento de amiloide del cerebro como posibles protagonistas de esta susceptibilidad genética. Los resultados del estudio multifenotipo de ictus cardioembólico y fibrilación auricular revelaron diferentes loci novedosos asociados a CE que se replicaron en la cohorte GENERACION. Asimismo, se revelaron varios loci que muestran una asociación con FA independiente del riesgo de CE y que podrían utilizarse para entender por qué algunos pacientes con FA no desarrollan CE. Además, la aplicación de una puntuación de riesgo poligénica demostró estar asociada con CE en la cohorte GENERACION e independiente de edad, sexo e hipertensión. Por último, utilizando un enfoque de aleatorización mendeliana los niveles plasmáticos más bajos de MMP-12 se asociaron causalmente con el riesgo de ictus isquémico. Se sugirió que los niveles plasmáticos más bajos de MMP-1 y MMP-12 desempeñan un papel causal en el riesgo de ictus de gran isquemia, y los niveles séricos más altos de MMP-8 y el riesgo de ictus lacunar. Lo que sugiere la importancia de dirigirse a estas proteínas para prevenir la aparición de ictus.

Fecha de lectura	24 ene 2023
Idioma original	Inglés
Supervisor	Israel Fernandez Cadenas (Director/a)