SIVA-1 role in neurons: a novel FAIM-L functional antagonist

Resumen

La apoptosis es el principal tipo de muerte celular programada, esencial para el correcto desarrollo del sistema nervioso. En el adulto, la apoptosis en neuronas se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas, pero una activación de la maquinaria apoptótica también se ha descrito como necesaria en eventos reguladores no letales, como la plasticidad sináptica y la degeneración axonal. La activación de la apoptosis, que culmina con la activación de las caspasas efectoras, está modulada por centenares de proteínas. Uno de los reguladores de la apoptosis es la isoforma larga del gen de FAIM (FAIM-L), un antagonista de receptores de muerte específico neuronal capaz de modular la activación de caspasas. FAIM-L lleva a cabo su actividad antiapoptótica uniéndose a XIAP, un inhibidor de las caspasas, cuyos niveles están modulados por la vía ubiquitina-proteasoma. La interacción de FAIM-L con XIAP previene su ubiquitinación y degradación, permitiendo así su actividad antiapoptótica. Esta interacción también modula las funciones no apoptóticas de las caspasas, como la endocitosis del receptor AMPA (AMPAR), el principal mecanismo en la depresión sináptica a largo plazo (LTD), y la degeneración axonal. Conocemos muy poco de las características estructurales de FAIM-L, que podrían aclarar su mecanismo de acción molecular. _x000D_ _x000D_ Para completar nuestro estudio sobre FAIM-L, nuestro grupo realizó un ensayo two hybrid para detectar proteínas que interactúan con FAIM-L, y se encontró una interacción funcional de SIVA-1 con FAIM-L. SIVA-1 es una proteína descrita como proapoptótica y capaz de interactuar con XIAP. En este trabajo mostramos que SIVA-1 modula la función de FAIM-L al impedir la interacción de FAIM-L con XIAP, promoviendo así la ubiquitinación de XIAP. Al modular los inhibidores de la apoptosis XIAP y FAIM-L, SIVA-1 induce la muerte celular neuronal dependiente de caspasa. Además, mostramos que SIVA-1 es un modulador de plasticidad sináptica. Después de la inducción de LTD en un modelo neuronal in vitro, los niveles de proteína SIVA-1 aumentan rápidamente y su sobreexpresión es suficiente para inducir la internalización dependiente de caspasa de AMPAR. El aumento de SIVA-1 también está presente durante la degeneración axonal, y su sobreexpresión acelera el proceso de degeneración. _x000D_ _x000D_ En resumen, con nuestro estudio describimos la función de SIVA-1 en neuronas. Proponemos SIVA-1 como un modulador de caspasas y, por lo tanto, como un regulador crucial en la muerte celular y la plasticidad neuronal.

Fecha de lectura	8 jul 2020
Idioma original	Inglés
Supervisor	María José Pérez García (Director/a) & Joan Xavier Comella Carnice (Director/a)