Se realizaron dos experimentos para evaluar el efecto de las estrategias de esquileo en ovejas y para evaluar las respuestas fenotípicas y celulares al estrés por calor (HS) en animales tolerantes y sensibles al calor. En Exp. 1, 73 ovejas gestantes (MN, Manchega, n=43; LC, Lacaune, n=30) se dividieron en 3 grupos y se asignaron a los tratamientos (sin esquilar, CO; esquilado antes de la monta, SBB; y esquilado a los 100 d de gestación, S100). El grupo S100 redujo un 37% la frecuencia respiratoria en ambas razas. En ovejas MN, los grupos SBB y S100 tuvieron mayor glucemia al parto (86%) que el grupo CO. No se detectaron efectos en insulina, BHB y NEFA, peso al nacimiento de los corderos, y producción de leche. Durante la lactancia de los corderos, la leche de las ovejas S100 MN tuvo mayor proteína (6%) y caseína (6%) que las CO, la leche de las S100 LC tuvo más sólidos totales (8%) y grasa (8%) que las SBB. Al final de la gestación, las ovejas S100 tuvieron mayor BCS que las CO y SBB en ambas razas. La leche de S100 MN tuvo un tiempo de coagulación más largo (9 %) que el CO, pero en el caso de las LC, éste fue más corto (−8 %). En Exp. 2.1, 24 ovejas al final de la lactación fueron sometidas a una prueba de tolerancia al calor (90 min a 35.6ºC y 43% de humedad; THI=85). En base a la ratio de cambio (CR=después/antes de la prueba) de la temperatura rectal (RT) y la frecuencia respiratoria (RR), un subgrupo de 10 ovejas que diferían en el CR (sensible; S, n=5, tolerante; T, n=5 ) fueron identificados. Las ovejas fueron sometidas a un experimento con diseño cruzado de 2 períodos (3 semanas) y 2 condiciones climáticas: 1) termo-neutro (TN; 15 a 20°C, THI=65-63 día-noche), y 2) estrés por calor (HS; día, 37°C, THI=87; noche, 30°C, THI=79). Las ovejas HS aumentaron la TR (0.54ºC a.m. y p.m.), RR (126 y 227% a.m. y p.m., respectivamente), el consumo de agua (35%) y disminuyeron el consumo de alimento (−20%). La producción de leche no varió, pero la grasa de la leche (−14%) y la proteína (−17%) se redujo en las ovejas HS. Las ovejas en HS incrementaron los NEFA (74%), la prolactina (415%) y la creatinina (10%) sin cambios en glucosa e insulina. Comparando los fenotipos T y S, no se detectaron cambios en el consumo de alimento y agua, la producción y composición de la leche o en los indicadores sanguíneos. Sin embargo, los fenotipos T vs. S tuvieron diferente magnitud de incremento en respuesta a HS en la RT (0.47 vs. 0.61ºC p.m.) y consumo de agua (24 vs. 45%). En Exp 2.2, las ovejas T y S se sometieron a una biopsia de hígado al final de cada período experimental para el RNA-seq. Al comparar HS con TN, las ovejas desactivaron 39 genes asociados con la contracción muscular, la transición entre fibra rápida y lenta. Bajo HS, las ovejas T vs. S desactivaron 893 genes relacionados con la endocitosis, la biosíntesis de N-glicanos y las vías de las cascadas del complemento. También activaron 425 genes relacionados con el catabolismo graso y la resistencia a la señalización de insulina. En conclusión, el esquileo de las ovejas al final de la gestación es una práctica recomendada para mitigar el impacto del HS sin efectos negativos en el rendimiento de la lactación. Además, el HS provoca ajustes metabólicos en ovejas lecheras acompañados de diferentes respuestas celulares entre los fenotipos tolerantes y sensibles.