Role of SSAO/VAP-1 expression on the effect of soluble amyloid-beta forms on synapses in a neurovascular environment

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) se está convirtiendo rápidamente en una de las enfermedades más letales, costosas y estresantes de este siglo representando hasta el 60 – 70 % de los casos de demencia. Durante muchos años, múltiples fármacos desarrollados para tratar esta patología han sido diseñados asumiendo que el péptido β-amiloide (Aβ) desencadena la enfermedad. Sin embargo, esta aproximación no ha originado terapias que curen o produzcan mejoras significativas. En este aspecto, una perspectiva más amplia, que considere mecanismos alternativos en el desarrollo de la EA, es necesaria. Diferentes tipos de demencia, incluyendo la EA, están relacionados con diversos factores de riesgo como son las alteraciones de patologías vasculares (por ejemplo diabetes, aterosclerosis y la hipertensión maligna) y perturbaciones en la microcirculación cerebral (por ejemplo en las funciones de la barrera hematoencefálica y su disrupción). Esta relación evidencia una comunicación intercelular entre la vasculatura cerebral y las neuronas, la cual está principalmente mediada por múltiples moléculas mensajeras conocidas como angioneurinas. Para estudiar esta interrelación y el papel de estos factores de señalización, decidimos centrarnos en la unidad neurovascular (NVU) y establecimos un nuevo sistema in vitro constituido por células endoteliales microvasculares, neuronas y astrocitos. Aprovechamos la línea de células endoteliales microvasculares humana (hCMEC/D3) que expresan la amino oxidasa humana sensible a semicarbazida, también conocida como proteína de adhesión vascular-1 (hSSAO/VAP-1) como modelo de alteración vascular en la EA. Se describió que la hSSAO/VAP-1 aparecía incrementada en el plasma y el tejido cerebrovascular de los pacientes de EA. Analizando la secreción de angioneurinas endoteliales en estas células observamos que la expresión de la hSSAO/VAP-1 indujo, independientemente de su actividad, una disminución significativa de sus niveles de liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Determinando el impacto de dicha reducción de BDNF en las neuronas encontramos que, co-cultivando con las células endoteliales hSSAO/VAP-1, en un contexto que reproduzca la presencia patológica de Aβ, indujo un descenso en los niveles de las proteínas sinápticas PSD95 y GluA1. Además, determinamos la relevancia de tener los niveles apropiados de la secreción endotelial de BDNF para el mantenimiento de la red neuronal. En resumen, nuestros resultados revelaron por primera vez que el enzima hSSAO/VAP-1 altera la secreción endotelial de BDNF y que esta neurotrofina es un mediador crítico entre las células endoteliales y las neuronas dentro de nuestro sistema in vitro de la NVU. De hecho nuestros resultados sugieren que la hSSAO/VAP-1 induce una sensibilización, debido a la reducción en la secreción endotelial de BDNF, en las neuronas co-cultivadas frente a un estímulo aversivo como es el Aβ. Por una parte, el BDNF es un factor clave implicado en la patología de la EA ya que su disminución ha sido asociada con los principales indicativos de la enfermedad. Por otro lado, la hSSAO/VAP-1 está incrementada en diversas patologías vasculares, también consideradas factores de riesgo para la EA. Por lo tanto, aunque se necesitan más experimentos, sugerimos que el diseño de una potencial estrategia terapéutica basada en el BDNF y/o en disminuir la expresión de la hSSAO/VAP-1 puede resultar de extrema utilidad.

Fecha de lectura	21 jul 2022
Idioma original	Inglés
Supervisor	Alfredo Jesús Miñano Molina (Director/a), Jose Rodriguez Alvarez (Director/a) & Montse Solé (Director/a)