La allopregnanolona es un neuroesteroide modulador alostérico positivo del receptor GABA A. Alteraciones de sus niveles neonatales afectan la maduración del sistema nervioso central, alterando así la conducta adolescente y adulta. Aunque se ha propuesto que la allopregnanolona puede ser un mecanismo que restaura la homeostasis fisiológica tras un estrés agudo en edad adulta, su papel en el estrés neonatal es menos claro. Por ello, con la finalidad de caracterizar su relación y sus posibles interacciones, en los presentes estudios evaluamos las consecuencias conductuales de: (1) la alteración neonatal de neuroesteroides mediante la administración de allopregnanolona o finasteride (inhibidor de la síntesis de allopregnanolona) entre los días postnatales 5 y 9 (PND5-PND9); y de (2) estrés neonatal inducido por 24h de separación materna temprana (EMS) en PND9. En el primer experimento estudiamos los efectos de la administración neonatal de allopregnanolona, de EMS y su interacción, en la exploración inducida por novedad en edad adolescente (test de exploración de Boissier), y en las conductas de ansiedad (prueba del laberinto elevado en cruz, EPM) y en el procesamiento atencional (prueba de inhibición prepulso de la respuesta de sobresalto acústica, PPI) en edad adulta. Los resultados muestran que la EMS aumentó la locomoción inducida por novedad y disminuyó el número de agujeros explorados en el test de Boissier. Estos efectos fueron neutralizados por la administración previa de allopregnanolona. En edad adulta, los animales que habían sufrido EMS presentaron un perfil ansiolítico en el EPM, y ambas intervenciones neonatales deterioraron el PPI. Dado que estudios previos muestran que la manipulación de los niveles neonatales de allopregnanolona provoca cambios en conductas emocionales que podrían relacionarse con la vulnerabilidad al abuso de drogas, en un segundo experimento estudiamos los efectos de la manipulación neonatal de allopregnanolona y del estrés neonatal en la vulnerabilidad al abuso de alcohol. Para ello evaluamos el consumo de alcohol en edad adulta (15 días con 1h diaria de acceso voluntario a dos disoluciones -etanol y glucosa-), y determinamos los niveles de monoaminas ventroestriatales. Los resultados muestran que la administración de finasteride aumentó el consumo de alcohol y glucosa durante la segunda semana del procedimiento. Por el contrario, cuando los animales sufrieron EMS no hubo efectos del finasteride sobre el consumo de alcohol. EMS aumentó tanto la dosis media de alcohol consumida durante el procedimiento como la glucosa consumida durante la primera semana. Estos efectos EMS fueron independientes del tratamiento neonatal previo. Por otro lado, la administración tanto de finasteride como de allopregnanolona disminuyó los niveles ventroestriatales de dopamina y serotonina, sin afectar sus correspondientes metabolitos y aumentando así sus turnover ratios. Este efecto solo estuvo presente en aquellos animales que no sufrieron EMS. En un estudio subsecuente evaluamos, mediante microdialysis in vivo, la actividad dopaminergica en estos animales. Los resultados revelan que los animales administrados con finasteride mostraron una disminución de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens en respuesta tanto al alcohol como a la comida, sugiriendo que el elevado consumo de alcohol que muestran estos animales podría estar relacionado con una disminución de la liberación de dopamina en respuesta a la presentación de las disoluciones. En conclusión, los resultados de los presentes estudios remarcan la importancia de los neuroesteroides en etapas críticas del desarrollo cerebral e indican que la administración neonatal de allopregnanolona puede prevenir algunos de los efectos conductuales de la EMS en edad adolescente pero también inducir efectos negativos similares a la EMS en edad adulta. Además, este trabajo muestra por primera vez la posible implicación de las alteraciones neonatales de neuroesteroides en los trastornos por uso de alcohol en edad adulta.
Relationship between neonatal allopregnanolone and neonatal stress: effects on adolescent and adult behaviour.
Anna LLidó Jaén (Autor/a). 29 sept 2017
Tesis doctoral