Relación entre inmunosupresión e inflamación subclínica en biopsias de seguimiento de trasplante renal

Resumen

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, afectando al 10 % de la población. Para 2040, se espera que sea la quinta causa de muerte. El trasplante renal (TR) es el tratamiento preferido para la ERC avanzada, ya que proporciona mayor supervivencia, mejor calidad de vida y menores costos en comparación con la diálisis. Sin embargo, este procedimiento presenta complicaciones a largo plazo, especialmente relacionadas con la inmunosupresión, tanto por sobreexposición como por infraexposición. La sobreexposición a inmunosupresores aumenta el riesgo de infecciones y neoplasias, mientras que la infraexposición incrementa la posibilidad de rechazos inmunológicos, como el rechazo mediado por anticuerpos (RMA) y el rechazo mediado por células T (RMC). Además, la inflamación subclínica del injerto puede llevar al desarrollo de anticuerpos HLA donante-específicos de novo (ADEs dn), complicando aún más la evolución del injerto. La terapia inmunosupresora estándar postrasplante incluye generalmente una combinación de tacrolimus (TAC), micofenolato mofetilo (MMF) y, en algunos casos, esteroides en dosis bajas. TAC, aunque eficaz, tiene limitaciones debido a su estrecho margen terapéutico, baja biodisponibilidad y alta variabilidad en sus niveles entre pacientes. Una baja exposición a TAC en el primer año postrasplante aumenta el riesgo de rechazos agudos y ADEs dn, mientras que una alta exposición a TAC puede causar nefrotoxicidad, infecciones virales y cáncer. Dado estos riesgos, el monitoreo constante postrasplante es crucial. En las últimas décadas, las biopsias de seguimiento han sido clave para detectar inflamación subclínica y la progresión de la fibrosis en el injerto renal. Estos estudios han mostrado que la inflamación subclínica está asociada con la exposición a inmunosupresores, la incompatibilidad HLA y el desarrollo de ADEs dn. El monitoreo del injerto incluye biomarcadores no invasivos como la creatinina sérica, la proteinuria y los anticuerpos HLA. Además, se han desarrollado nuevas tecnologías como el perfil de expresión génica y el ADN libre de células derivado del donante (dd-cfDNA), que mejoran la comprensión de los mecanismos inmunopatológicos y permiten intervenciones más precisas. La tesis aquí resumida investiga la relación entre la inflamación subclínica del injerto renal, la exposición a inmunosupresores y la expresión génica relacionada con el rechazo. Los tres estudios que la componen abordan distintos aspectos de esta problemática. El primer estudio analiza la expresión génica en biopsias de trasplantes renales, diferenciando entre biopsias normales, con rechazo y con fenotipos incompletos de rechazo. Se desarrolló un puntaje (RAG-score) que discrimina entre biopsias normales y de rechazo, mostrando una asociación con la supervivencia del injerto independientemente del diagnóstico histológico. Este puntaje también detectó rechazo subclínico en biopsias con fenotipos incompletos. El segundo estudio evaluó la relación entre las lesiones histológicas y la exposición a TAC en biopsias secuenciales a los 3 y 12 meses postrasplante. Una baja relación concentración/dosis de TAC se asoció con una mayor progresión de fibrosis intersticial y atrofia tubular (FI/AT), mientras que niveles elevados de TAC mostraron menor inflamación en áreas sin fibrosis. El tercer estudio investigó la relación entre los niveles de TAC y la expresión de genes asociados al rechazo, utilizando la técnica de RT-PCR en tarjetas microfluídicas. Se identificaron 19 genes correlacionados con los niveles de TAC-C0, y un análisis de expresión génica permitió identificar dos grupos de pacientes. Aquellos con menor exposición a TAC presentaron rechazo subclínico y una disminución progresiva de la función renal. Estos estudios profundizan en el impacto de la inmunosupresión y la inflamación subclínica en la evolución del injerto renal, ofreciendo nuevas perspectivas para el manejo postrasplante.

Fecha de lectura	6 nov 2024
Idioma original	Español
Supervisor	Irina Betsabé Torres Rodriguez (Director/a)