Preclinical strategic advances in the therapeutic landscape of intracerebral hemorrhagic stroke

Resumen

La hemorragia intracerebral (ICH) es una forma de ictus causada por sangrado en el parénquima cerebral tras la ruptura de un vaso sanguíneo. Se asocia con una alta mortalidad y morbilidad y, a diferencia del ictus isquémico (IS), todavía carece de un tratamiento curativo aprobado y específico, a pesar de la existencia de varios candidatos prometedores en estudios preclínicos. Mientras que las terapias para el IS buscan restaurar el flujo sanguíneo resolviendo obstrucciones vasculares, el manejo de la ICH se centra en el control de la presión arterial y a la prevención de la expansión del hematoma. De forma crítica, no existe ninguna terapia aprobada que aborde el daño secundario causado por los productos de degradación del coágulo, a pesar de haberse encontrado moléculas candidatas en estudios preclínicos._x000D_ _x000D_ Uno de los factores que contribuyen a esta mala traducción clínica podría ser el uso de modelos preclínicos con valor predictivo limitado. Los modelos en roedores, aunque útiles en fases tempranas de investigación, tienen cerebros lisencéfalos y una arquitectura de sustancia gris y blanca distinta a la de los humanos. En contraste, los animales grandes (p. ej. el cerdo) representan un modelo más adecuado que ayudaría a superar deficiencias críticas en la investigación preclínica de la ICH._x000D_ _x000D_ Un foco central de este trabajo de tesis es la evaluación de la apotransferrina humana (hATf) como tratamiento para la ICH. La cual mejoró significativamente el rendimiento sensoriomotor en puntos de tiempo tempranos en ratones, sin afectar el tamaño del hematoma, el edema ni la coagulación. La hATf redujo rápidamente la saturación de transferrina plasmática (TSAT) en menos de 24 horas, se acumuló en el cerebro lesionado y redujo el estrés oxidativo (4-HNE). Estos efectos fueron independientes de las vías canónicas de ferroptosis (GPX4/xCT o FSP1). En su lugar, la hATf preservó la chaperona de hierro PCBP2, disminuyó la expresión del receptor de transferrina TfR1 (marcador característico de la ferroptosis), y bloqueó la activación de caspasa-2, lo que indica una acción combinada antiferroptótica y antiapoptótica. _x000D_ _x000D_ De forma notable, la hATf redujo la TSAT y mejoró los resultados neurológicos de manera más rápida que la deferoxamina, la cual ha mostrado un efecto retardado sobre la TSAT y beneficios modestos en los ensayos iDEF y TANDEM. La seguridad y eficacia demostradas de hATf en modelos de ICH y de isquemia cerebral en roedores respaldan su potencial como terapia aplicable para el ictus._x000D_ _x000D_ Este estudio también resalta que, en la ICH, la recuperación funcional, y no el volumen del hematoma, es el criterio preclínico más relevante y fiable. Para mejorar su evaluación, se desarrolló una herramienta automatizada de seguimiento de movimiento basada en DeepLabCut, utilizada para analizar el rendimiento neuroconductual de los ratones en la prueba de retirada de cinta adhesiva. Este sistema proporcionó una evaluación sensible y objetiva de los déficits neuroconductuales y clasificó con precisión la gravedad del ictus en modelos isquémicos y hemorrágicos. Actualmente, esta herramienta está siendo adaptada para estudios en cerdos con el fin de aumentar su valor traslacional._x000D_ Para acercar aún más la investigación preclínica a la clínica, se desarrolló un modelo porcino novedoso y mínimamente invasivo de ICH mediante inyección autóloga de sangre, evitando el trauma quirúrgico. Aunque la población del estudio de cerdo debe ampliarse, las primeras imágenes por resonancia magnética y los cambios en biomarcadores validaron la relevancia del modelo._x000D_ _x000D_ Junto con trabajos previos, esta tesis construye un caso convincente para la hATf como una terapia multiblanco de acción rápida para el ictus. Su eficacia demostrada en ambos tipos de ictus respalda su potencial como intervención en fase prehospitalaria.

Fecha de lectura	15 dic 2025
Idioma original	Inglés
Institución de lectura	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Octavi Marti Sistac (Director/a) & Teresa Gasull Dalmau (Director/a)