Pleiotropic activity of Cancer Stem Cells derived Extracellular Vesicles in cancer

Resumen

Los tumores de cáncer de mama triple negativo (TNBC en inglés) y de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) suelen mostrar un alto grado de heterogeneidad intratumoral. Entre las subpoblaciones de células tumorales, las células madre tumorales(CSC) emergen como una población celular crítica que juega un papel clave en la iniciación, progresión, metástasis y recaída del tumor después de la terapia. De hecho, la plasticidad de las células tumorales media la repoblación de las CSC en tumores mediante procesos de desdiferenciación de células cancerosas diferenciadas (DCC) hacia fenotipos CSC. Se sabe que las vesículas extracelulares (EVs) liberadas por las células tumorales desempeñan un papel importante en la comunicación intercelular y el cancer. Sin embargo, la contribución particular de las EVs secretadas por CSC o DDC (EVsCSC y EVsDCC) en la progresión del tumor sigue siendo desconocida. Aquí aislamos y caracterizamos las subpoblaciones EVsCSC y EVsDCC liberadas por modelos de TNBC. A su vez, y dada la naturaleza inmunosupresora de los tumores HNSCC, establecemos un enfoque experimental para rastrear las interacciones in vivo entre las HNSCC EVsCSC, las EVsDCC y los subtipos de células inmunes. Esta tesis demuestra que tanto las EVsCSC como las EVsDCC establecen un crosstalk entre las CSC, DCC y las células estromales presentes en el microambiente tumoral crítico para la progresión tumoral. En particular, exponemos el papel único de las EVsCSC y las EVsDCC derivadas del TNBC en la orientación de la plasticidad de las células tumorales y en la mediación de la activación distante de las células estromales en los futuros nichos metastásicos. Además, exponemos que las EVsCSC y las EVsDCC derivadas de TNBC ejercen funciones opuestas en la dirección de la plasticidad de las células tumorales. Esta regulación de la plasticidad parece ser un mecanismo para mantener el equilibrio dinámico de las proporciones de CSC / DCC en el tumor. Además, las EVsCSC y EVsDCC median la activación de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) de dos formas funcionales y únicas. Por un lado, las EVsDCC activan el fenotipo CAF de secreción de citoquinas, provocando la señalización de IL-6 / IL-8 y promoviendo el mantenimiento del fenotipo de CSC. Por otro lado, las EVsCSC producen la activación in vitro e in vivo de subpoblaciones de CAF miofibroblásticas con alto potencial invasivo. Además, las EVsCSC promueven la angiogénesis. Por su parte, también detectamos que las EVsCSC interactúan preferentemente con macrófagos MHC-II-M2 y células T PD-1 + en el microambiente inmunológico tumoral. Cabe señalar que ambas poblaciones de células inmunitarias están muy implicadas en la inmunosupresión tumoral. Finalmente, demostramos que la administración exógena de EVsCSC induce la formación de nichos metastásicos pulmonares receptivos que apoyan el crecimiento de macrometastasis.

Fecha de lectura	19 nov 2021
Idioma original	Inglés
Supervisor	Simon Schwartz Navarro (Tutor/a)