Paper del punt de control immunològic KLRG1 en l'alteració funcional de les cèl·lules Natural Killer en la infecció per VIH i resposta de les Natural Killers residents en amígdales davant l'establiment de la infecció

Resumen

A pesar de los notables avances farmacológicos en la lucha contra el VIH, los intentos de vacunación preventiva han fracasado y la infección es incurable a día de hoy. El principal obstáculo para curar el VIH es la presencia de un reservorio viral latente que persiste a pesar de una terapia antirretroviral (TAR) prolongada. Este reservorio consiste en células T CD4+ que albergan VIH competente para replicarse, integrado en sus genomas. Aunque la TAR previene eficazmente la propagación de la infección, la carga viral se recupera rápidamente una vez que se interrumpe el tratamiento._x000D_ Una estrategia prometedora para curar el VIH implica reactivar las células infectadas latentemente, obligándolas a producir viriones y haciéndolas susceptibles a la eliminación natural a través de la apoptosis, efectos citopáticos inducidos por el VIH o el reconocimiento por linfocitos citotóxicos. Sin embargo, el VIH ha desarrollado mecanismos para evadir el sistema inmunológico, induciendo una disfunción inmunológica significativa que impide la eliminación de las células infectadas y mantiene los reservorios virales a largo plazo. Esta tesis se centra en estudiar el papel de las células Natural Killer (NK), efectores innatos poderosos contra tumores y células infectadas, en la eliminación de células infectadas por el VIH._x000D_ El primer capítulo de esta tesis caracteriza el papel de las células NK que expresan el punto de control inmunológico KLRG1 tanto en sangre periférica como en tejidos linfoides. Nuestros hallazgos revelan que la infección crónica por VIH provoca una expansión de las poblaciones de células NK KLRG1+, con una fuerte correlación entre la expresión de KLRG1 y la transcripción activa del VIH. Notablemente, la TAR no restaura la funcionalidad de estas células NK comprometidas. Sin embargo, al bloquear el receptor KLRG1 con anticuerpos específicos, se incrementa significativamente la eliminación de células infectadas por VIH mediada por células NK y se reduce el número de genomas intactos de VIH integrados en células T CD4+ en individuos tratados con TAR. Además, el anticuerpo anti-KLRG1 promueve la transcripción de ARN del VIH en células T CD4+, lo que sugiere su potencial como agente de reversión de la latencia. Estos resultados subrayan el potencial terapéutico de bloquear a KLRG1 para modular el reservorio viral del VIH durante la TAR._x000D_ El segundo capítulo se enfoca en las células NK residentes en tejidos durante la infección por VIH, utilizando un modelo de explantes de amígdalas humanas para examinar el comportamiento de las células NK en microambientes donde se establecen reservorios virales. Hemos identificado a las células NK CD16-CD69+ como el subconjunto más abundante en las amígdalas, que se vuelven hiperreactivas tras la exposición al VIH y demuestran una fuerte capacidad de eliminación de células infectadas por VIH. Las células NK CD16-CD49a+ mostraron la mayor capacidad de producción de IFN-γ, mientras que la coexpresión de CD103 (principalmente en células de tipo ILC1 intraepiteliales) y el marcador de memoria NKG2C se asoció con niveles reducidos de infección por VIH en los explantes de tejido. En contraste, las células NK CD16+CD49a+ perdieron capacidad de degranulación y mostraron un aumento en la expresión de PD-1 tras la infección por VIH. Además, la presencia de marcadores de memoria como NKG2C y killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) en ciertas subpoblaciones de células NK residentes se correlacionó con niveles más bajos de infección. Estos hallazgos resaltan el papel crítico de las células NK residentes en el control del VIH dentro de los tejidos linfoides y ofrecen valiosa información para desarrollar estrategias terapéuticas que reduzcan los reservorios virales o prevengan su establecimiento al mejorar la función de las células NK de memoria residentes en tejido.

Fecha de lectura	18 oct 2024
Idioma original	Catalán
Supervisor	Maria Jose Buzon Gomez (Director/a)