Omomyc as a novel therapeutic strategy against metastatic triple-negative breast cancer, alone and in combination with the standard of care

Resumen

Esta tesis avanza nuestros conocimientos sobre la inhibición de MYC como estrategia terapéutica en el cáncer de mama triple negativo (TNBC), una enfermedad agresiva con mal pronóstico y opciones de tratamiento limitadas. MYC es un factor de transcripción que está desregulado en la mayoría de los cánceres humanos y cuyos niveles son desproporcionadamente elevados en TNBC en comparación con otros subtipos moleculares de cáncer de mama. Funciona como un impulsor de la tumorigénesis y como modulador de los mecanismos de respuesta al daño del ADN (DDR). Nuestro laboratorio desarrolló Omomyc, el primer inhibidor directo de MYC en llegar a un ensayo clínico de Fase 2. Previamente demostramos que la inhibición de MYC a través del transgén Omomyc es eficaz contra el cáncer de mama metastásico, y ahora mostramos que, en modelos de TNBC, la mini-proteína Omomyc es capaz de bloquear el programa transcripcional de MYC más eficazmente que el transgén, y tiene potentes propiedades antitumorales y antimetastásicas. In vitro, hemos identificado un panel de genes que podrían explicar los efectos antimetastásicos de Omomyc y tener valor pronóstico en TNBC. Además, hemos demostrado el mecanismo de acción de Omomyc y la unión a su diana mediante el ensayo de ligación por proximidad in situ (isPLA). In vivo, la mini-proteína Omomyc puede prevenir eficazmente la implantación de células de TNBC en los pulmones y frenar el crecimiento tumoral. El potente efecto de la mini-proteína como monoterapia nos llevó a probar su eficacia en combinación con tratamientos estándar para TNBC. Empezamos combinando Omomyc con quimioterapia, particularmente taxanos, frente a los cuales MYC es considerado un mecanismo de resistencia. Nuestros resultados demuestran que la mini-proteína actúa sinérgicamente con la quimioterapia en todas las líneas celulares probadas, aumentando la muerte celular y permitiendo la reducción de la dosis de quimioterapia. Además, revelamos un nuevo mecanismo mediante el cual Omomyc disminuye la expresión de los genes DDR en TNBC, causando defectos en la DDR e induciendo daño en el ADN por sí mismo. Esto crea una oportunidad única para combinaciones terapéuticas en el contexto de DDR. Cuando se combina con inhibidores de PARP (PARPi), el tratamiento estándar para tumores TNBC con mutaciones germinales en BRCA, Omomyc potencia el daño al ADN y revierte la resistencia tanto intrínseca como adquirida a PARPi en varios modelos. Es importante destacar que, utilizando modelos derivados de pacientes y muestras clínicas, identificamos la actividad transcripcional de MYC como un potencial biomarcador predictivo de resistencia a PARPi. Esto sugiere que se podrían estratificar pacientes en función de la actividad de MYC y seleccionar tratamientos en base a ello. En la sección final de esta tesis, presentamos evidencia preliminar de que la combinación Omomyc-PARPi es efectiva no solo en modelos de TNBC con mutaciones en BRCA, sino también en modelos de TNBC con BRCA funcional. Además, exploramos el potencial terapéutico de esta combinación en otras neoplasias relacionadas con BRCA, como los cánceres de páncreas y ovario, sugiriendo que la aplicación de esta estrategia de tratamiento puede ir más allá del TNBC. Nuestros hallazgos destacan el potencial terapéutico de Omomyc y establecen las bases para combinar la inhibición de MYC con PARPi, particularmente en tumores TNBC resistentes a PARPi. Esta estrategia representa un enfoque prometedor para abordar una necesidad clínica no satisfecha en este tipo de cáncer tan agresivo, y más allá.

Fecha de lectura	25 jun 2025
Idioma original	Inglés
Supervisor	Laura Soucek (Director/a) & Daniel Masso Valles (Director/a)