Novel tools to study agressive prostate cancer.

Resumen

El cáncer de próstata (PCa) metastásico es la tercera causa de muerte por cáncer en hombres en el mundo occidental. La terapia estándar es la privación de andrógenos (ADT), aunque los taxanos y los medicamentos recientemente desarrollados para el receptor de andrógenos pueden evitar temporalmente la resistencia a la castración. El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) es una enfermedad mortal y sigue siendo el mayor desafío clínico del PCa. Se ha dedicado un esfuerzo significativo para descubrir tratamientos eficientes y se han identificado varios inhibidores específicos de algunas vías de señalización. Sin embargo, una limitación importante es el muy bajo número de modelos adecuados que reproducen la enfermedad. De hecho, los modelos in vivo capaces de recapitular la heterogeneidad de los tumores de próstata son escasos. De manera similar, la mayoría de los modelos in vitro se derivan de metástasis, por lo que representan de manera deficiente la heterogeneidad del PCa. Numerosos estudios sugieren que dentro de los tumores reside una pequeña población con propiedades similares a las células madre. Presumimos que el ADT puede enriquecer las células tumorales de células madre cancerosas (CSCs). Entonces, una terapia eficaz tendría que ser aplicada en etapas tempranas. Otros desafíos son encontrar nuevos marcadores para la pronta identificación de tumores, o poder predecir CRPC. Nuestros estudios anteriores sugirieron que PTOV1 es un buen marcador discriminatorio para HGPIN asociado a PCa, que se sobre expresa en la enfermedad metastásica. Además, nuestros estudios funcionales sobre el papel de esta proteína en tumores resistentes sugieren que PTOV1 es una buena diana para eliminar las células cancerosas más agresivas. El objetivo principal de esta tesis es obtener un modelo in vitro simple para reproducir las características y el comportamiento del PCa primario y para testar nuevas drogas. Un segundo objetivo es analizar los mecanismos de la proteína oncogénica PTOV1 en la promoción de la resistencia al cáncer a la quimioterapia. En este trabajo, establecimos 16 nuevos cultivos primarios tumorales ex vivo a partir de biopsias de pacientes con PCa no tratados, derivando el cultivo independiente de andrógenos (AI) correspondiente. Después de la ADT in vitro, los cultivos primarios mostraron en general una reducción de la tasa de proliferación, un aumento de la motilidad y la resistencia a la quimioterapia, lo que sugiere que las poblaciones de AI son altamente plásticas y capaces de superar el estrés causado por las quimioterapias. El ADT in vitro se asoció con un aumento de la expresión de marcadores de auto-renovación, lo que sugiere un aumento de las capacidades de células madres en las poblaciones de células AI resistentes. Para establecer un modelo dirigido a estudiar la resistencia de las CSCs, las células se seleccionaron de manera eficiente a través de un protocolo funcional basado en la capacidad para formar esferas. Las esferas fueron caracterizadas, validadas y utilizadas para probar nuevos medicamentos. Finalmente, descubrimos un nuevo motivo tipo AT-hook dentro del dominio A de la proteína PTOV1 con una mayor afinidad por el ADN en lugar del ARN. Hemos demostrado que este motivo tipo AT-hook, a través del cual PTOV1 se une directamente a los promotores ALDH1A1 y CCNG2, es necesario para activar la expresión de estos genes en las células sensibles a los andrógenos. Los niveles altos de PTOV1, ALDH1A1 y CCNG2 se correlacionan significativamente con PCa agresivos y mal pronóstico, lo que sugiere que PTOV1 podría ser una diana potencial para el tratamiento del PCa que responde a los andrógenos. En conjunto, estos resultados proporcionan herramientas novedosas para estudiar el PCa.

Fecha de lectura	21 nov 2019
Idioma original	Inglés
Supervisor	Ana Maria Meseguer Navarro (Tutor/a), Rosanna Paciucci . (Director/a) & Juan Morote Robles (Director/a)