Novel approaches towards precision medicine in acute and chronic heart failure.

Resumen

L’infart de miocardi (IM) és causat per una aturada sobtada del flux de sang que provoca isquèmia local al cor i desencadena un remodelat patològic, que es pot desenvolupar en insuficiència cardíaca (IC). Tot i que pot presentar-se com un esdeveniment estàtic, aquest és un procés complex i dinàmic._x000D_ En aquesta tesi, es va valorar la IC considerant tot l'espectre de la malaltia. A més, estudis recents donen suport a la idea que processos biològics específics probablement estiguin influïts pel context biològic (p. ex: un teixit específic o una determinada malaltia). Aquesta aproximació constantment genera grans quantitats de dades, de manera que el recull, l’anàlisi i la interpretació d’aquesta informació constitueixen una tasca aclaparadora._x000D_ En conseqüència, vam utilitzar tècniques d’intel·ligència artificial per combinar dades moleculars amb respostes clíniques observades en pacients, generant així un model matemàtic capaç de discernir els MoAs ocults en milers d’interaccions moleculars, altrament inaccessibles._x000D_ Primer, vam voler analitzar els dos fàrmacs que estan revolucionant la gestió de la IC: Sacubitril/Valsartan, que ha demostrat una reducció del nombre de morts i ingressos en un 22% en assajos clínics recents, i Empagliflozina (un inhibidor de SGLT2 indicat per a pacients amb diabetis mellitus tipus 2) que va sorprendre amb una disminució del 32% en el desenvolupament de nous casos de IC a l’assaig EMPAREG._x000D_ El nostre primer estudi va revelar que Sacubitril/Valsartan actua de manera sinèrgica bloquejant tant la mort cel·lular com el remodelat patològic de la matriu extracel·lular dels cardiomiòcits. El que és més important, vam descobrir un nucli de 8 proteïnes que es posicionen com a actors clau en aquest procés._x000D_ En segon lloc, el MoA d’Empagliflozina suggeria una millora de la mort cardiomiocítica mitjançant la restauració de l’activitat de dos gens suprimits durant la IC, XIAP i BIRC5. Aquests resultats es van confirmar en un model de rata in vivo i van demostrar ser independents de la presència de diabetis, indicant que Empagliflozina podria establir-se com a nou tractament en el maneig de la IC._x000D_ Tot i que ambdós fàrmacs presenten indicacions i mecanismes moleculars molt diferents, els seus beneficis en la reducció de la progressió de la IC eren notablement similars, evidenciant un paper clau del remodelat ventricular._x000D_ Així doncs, a continuació vam voler explorar aquest remodelat per delinear una imatge estructurada i clara del procés complet post-IM. Aquí, vam identificar aquelles proteïnes alterades més relacionades amb la remodelació cardíaca tant en IM com en IC, i les vam utilitzar per buscar processos amb un enriquiment sostingut al llarg de la progressió de l’infart. Un cop establerts quins processos es veuen afectats en diferents etapes i la seva evolució durant l’IM, finalment vam identificar les proteïnes clau que impulsen aquestes cascades de senyalització._x000D_ La IC crònica és la principal causa de mortalitat interhospitalària a tot el món, i es constitueix com a autèntica pandèmia. Tot i això, molts d’aquests pacients o bé desenvolupen IC derivat d’un esdeveniment agut o experimenten un deteriorament dràstic de la condició durant les hospitalitzacions recurrents. De fet, l’IC aguda és la principal causa de mortalitat intrahospitalària en països més desenvolupats, i el xoc cardiogènic (CS) representa la seva forma més agressiva. No obstant això, la IC aguda rep poca atenció en comparació amb la forma crònica de la malaltia_x000D_ Mitjançant tècniques de proteòmica i transcriptòmica avançades, primer vam investigar nous biomarcadors per ajudar a la gestió del CS. Avaluant els microRNAs i les proteïnes expressades diferencialment en pacients afectats, hem descrit l’estat actual de la investigació sobre biomarcadors en CS, així com desenvolupat un nou test molecular, el CS4P, per predir de forma fiable els resultats pronòstics d’aquests pacients.

Fecha de lectura	12 dic 2019
Idioma original	Inglés
Supervisor	Santiago Roura Ferrer (Director/a), Carolina Gálvez-Montón (Director/a), Antonio Bayes Genis (Director/a) & Antonio Bayes Genis (Tutor/a)