Next generation CAR T cells targeting HER2-positive tumors

Resumen

A pesar de los avances significativos en terapias anti-HER2 en las últimas décadas, persisten las resistencias primarias o adquiridas, junto con efectos adversos asociados debido a la expresión generalizada de HER2 en tejidos normales, como el corazón o los pulmones. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos más efectivos y seguros para tumores HER2-positivos, especialmente en estadios avanzados y metastásicos, sigue siendo una necesidad clínica importante no satisfecha. Aunque la redirección de linfocitos T con anticuerpos bispecíficos (TCBs) o receptores de antígeno quimérico (CARs) ha mostrado éxito en ciertos tipos de cánceres hematológicos, su eficacia contra tumores sólidos sigue siendo limitada, en parte debido a la escasez de antígenos específicos del tumor (TSAs, por sus siglas en inglés). p95HER2, una forma truncada de HER2 frecuentemente expresada en tumores con sobreexpresión de HER2, es un prometedor TSA para el desarrollo de inmunoterapias dirigidas. Esta tesis presenta el desarrollo de células CAR T de segunda generación dirigidas a p95HER2, que mostraron una actividad robusta contra líneas celulares que expresan p95HER2 tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, la eficacia contra xenoinjertos derivados de pacientes (PDXs) fue limitada. Para mejorar su eficacia, equipamos estas células CAR T con anticuerpos bispecíficos de células T que se dirigen a CD3 y HER2 (TECH2s), cuya afinidad se moduló para unirse a células que sobreexpresan HER2 pero no aquellas que expresan niveles normales de la proteína. Esta estrategia, conocida como "células CAR T de última generación", llamada p95HER2.CAR-TECH2Me, exhibió una actividad antitumoral muy potente en PDXs p95HER2-/HER2-positivos sin efecto en células que expresan niveles fisiológicos de HER2, demostrando su potencial como una estrategia inmunoterapéutica segura y efectiva contra un subconjunto de pacientes con tumores HER2-positivos.

Fecha de lectura	3 abr 2024
Idioma original	Inglés
Supervisor	Joaquin Vicente Arribas Lopez (Director/a)