L’objectiu principal de la neurociència és l’estudi i el control dels sistemes neuronals. Actualment, aquesta àrea està sent revolucionada per l’ús de petites molècules fotoactives, un camp conegut com fotofarmacologia. Mitjançant l’activació remota de fàrmacs amb llum, la fotofarmacologia tracta d’afrontar alguns dels principals reptes de la farmacologia convencional, com la pobra selectivitat dels fàrmacs i els efectes secundaris.1 Tres estratègies principals s’han derivat en aquest camp: els photocaged ligands (CL), profàrmacs que difonen lliurement, l’efecte des quals s’activa mitjançant l’eliminació dels grups protectors fotolàbils amb il·luminació; els photochromic ligands (PCL), que permeten la modulació reversible de la resposta de molècules bioactives a través de la fotoisomerització de grups annexats a aquestes que responen a la llum; i photoswitched tethered ligands (PTL), un cas especial de PCLs que s'uneixen covalentment al receptor d’interès. Tot i que aquestes aproximacions han demostrat tenir èxit per a una gran varietat d’objectius terapèutics, tant in vitro com in vivo, encara resten diversos reptes en el camp de la fotofarmacologia. Per tant, en aquest treball hem abordat la investigació de noves estratègies fotofarmacològiques que superin algunes de les debilitats de les eines desenvolupades fins ara. Ens hem centrat especialment en el fotocontrol dels receptors ionotròpics de glutamat (iGluRs), els quals tenen un paper clau en la modulació de l’excitabilitat neuronal. Les noves eines fotofarmacològiques desenvolupades al llarg d’aquesta tesi consisteixen en: (i) un PTL basat en fotointerruptors basats en azobenzè substituïts de forma push-pull que responen a l'excitació amb dos fotons amb llum NIR. (ii) un lligand engabiat no destructiu que permeti la conversió irreversible i quantitativa de l'estat inactiu a l'estat actiu, actuant d'una manera similar als CLs, però sense generació de subproductes. (iii) un PCL basat en azobenzens amb un pont C2 que presenta una forma inactiva termodinàmicament estable que es converteix selectivament en l’estat biològicament actiu al ser irradiat. Aquesta tesi presenta la síntesi, la caracterització fotoquímica i l’avaluació de l’activitat biològica d’aquestes tres noves eines fotofarmacològiques.
New photopharmacological tools for the lighy-induced control of neuronal signalling.
Cabre Segura, G. (Autor/a). 10 oct 2019
Tesis doctoral