Las infecciones causadas por patógenos multirresistentes son actualmente una de las principales amenazas globales para la salud que la humanidad debe afrontar. La resistencia a los antimicrobianos puede adquirirse de forma natural por los microorganismos, aunque el problema principal surge de una mala praxis en la utilización de estas moléculas a nivel clínico y agropecuario. Debido a la aparición cada vez más frecuente de cepas bacterianas multirresistentes a los antibióticos convencionales, existe la necesidad de desarrollar nuevas moléculas con capacidad de hacer frente a las infecciones que causan. Ante esta problemática, los péptidos y proteínas antimicrobianas emergen como moléculas con potencial uso terapéutico para combatir infecciones que no pueden ser tratadas con antibióticos convencionales. Los péptidos y proteínas antimicrobianas son comúnmente producidos por múltiples seres vivos, incluyendo humanos, como mecanismo para prevenir infecciones. Además, estas moléculas pueden ser optimizadas y producidas de forma artificial para desarrollar nuevas terapias antimicrobianas_x000D_
Estudios realizados en los últimos años en modelos de infección en ratones revelan que la RNasa 6 es una proteína antimicrobiana que juega un papel esencial en mantener la esterilidad del tracto urinario y prevenir infecciones causadas por Escherichia coli y otras bacterias uropatógenas. Curiosamente, existe un polimorfismo de la RNasa 6 que se encuentra en una proporción muy elevada en varias regiones, principalmente Asia, según los datos del proyecto “1000 Genomes Study”. Este polimorfismo causa la sustitución aminoacídica de una arginina por una glutamina en la posición 66, lo que reduce la capacidad de la RNasa 6 para interaccionar con las membranas bacterianas e inducir su lisis. La actividad antimicrobiana disminuida de este polimorfismo de la RNasa 6 podría estar relacionada con una mayor predisposición a sufrir infecciones urinarias. _x000D_
En nuestro laboratorio, hemos diseñado una serie de RNasas quiméricas que combinan una gran capacidad para hidrolizar RNA con una elevada actividad antimicrobiana frente a múltiples especies bacterianas. Estas RNasas son capaces de disminuir la capacidad de Acinetobacter baumannii para adquirir resistencia a colistina. La generación de mutantes catalíticos de las RNasas quiméricas ha demostrado que la capacidad para hidrolizar RNA es esencial para que las RNasas puedan inhibir los mecanismos de adquisición de resistencia a colistina. También se han realizado estudios comparativos entre las RNasas quiméricas y parentales que han revelado que la capacidad de las RNasas para interaccionar con las membranas bacterianas e inducir su lisis es también importante. Por tanto, las evidencias indican que la capacidad de la RNasa para reprimir la adquisición de resistencia a colistina en A. baumannii se debe a un doble mecanismo: rotura de la pared bacteriana y degradación de RNA citosólico. Finalmente, hemos desarrollado un método para monitorizar la adquisición de resistencia a antibióticos en biofilms bacterianos, el cual hemos testado con nuestras RNasas quiméricas._x000D_
En resumen, esta tesis ha explorado el impacto de un polimorfismo poblacionalmente frecuente de la RNasa 6 en su actividad antimicrobiana y la potencial relación que puede tener con un mayor riesgo de sufrir infecciones urinarias. Además, se han investigado los mecanismos que permiten que las RNasas humanas quiméricas diseñadas en nuestro laboratorio puedan disminuir la adquisición de resistencia a colistina en A. baumannii. Esperamos que esta tesis pueda impulsar el desarrollo de nuevas terapias para combatir infecciones causadas por bacterias multiresistentes.
Insights into the functional properties and applications of human antimicrobial RNases
Anguita Contreras, R. (Autor/a). 6 nov 2025
Tesis doctoral