La inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 para potenciar la actividad de p53 representa un enfoque antitumoral atractivo para tumores con p53 de tipo salvaje. Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos en fases tempranas en cánceres hematológicos y sólidos han mostrado una eficacia limitada de los inhibidores de MDM2, lo que destaca la necesidad de explorar combinaciones más efectivas con otros agentes. En este estudio, presentamos los resultados de un cribado de combinaciones de fármacos que demuestran el potencial terapéutico de combinar siremadlin (inhibidor de MDM2) y olaparib (inhibidor de PARP) para el tratamiento del rabdomiosarcoma con p53 de tipo salvaje (p53 WT RMS). Los análisis de supervivencia celular, muerte celular y apoptosis revelaron efectos sinérgicos de la combinación de siremadlin y olaparib in vitro. La combinación de ambos fármacos condujo a un aumento significativo en la actividad de p53, evidenciado por la acumulación de p53 y la acetilación en K382, junto con una mayor expresión de los genes diana de p53. Además, el tratamiento con ambos fármacos resultó en una reducción significativa del crecimiento tumoral y un aumento de la supervivencia global en comparación con los tratamientos individuales y el control. En conjunto, nuestro estudio demuestra, por primera vez, el efecto sinérgico de combinar siremadlin con olaparib en la inhibición del crecimiento tumoral del rabdomiosarcoma p53 WT tanto in vitro como in vivo. Nuestros hallazgos respaldan el potencial de estudiar la combinación de ambos fármacos en ensayos clínicos y justifican una mayor investigación en otros tumores con características moleculares similares.
Inhibition of Mdm2-p53 interaction as a therapeutic strategy for the treatment of p53 wild-type rhabdomyosarcoma
Pons Barcons , G. (Autor/a). 22 nov 2024
Tesis doctoral