INFLUENCIA DE VARIANTES GENÉTICAS EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON ESTATINAS. ESTUDIO PROSPECTIVO Y MULTICÉNTRICO

Resumen

Las estatinas son fármacos inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzima limitante en la síntesis de colesterol. Su uso está ampliamente extendido en prevención primaria y secundaria de la ateroesclerosis debido a su efecto hipolipemiante. Sin embargo, la respuesta terapéutica presenta gran variabilidad interindividual tanto en la disminución de la concentración plasmática de colesterol LDL (c-LDL) como en el aumento de la concentración plasmática de colesterol HDL (c-HDL). Por ello, en los últimos años ha ido creciendo la hipótesis de la existencia de una contribución genética que explicaría esta variabilidad. _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ En este contexto, se ha propuesto el estudio de algunas variantes genéticas de genes implicados en el metabolismo y en el transporte lipídico (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- y KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) y en la farmacocinética de las estatinas (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- y CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), cuya evidencia científica no está aún demostrada. _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ La hipótesis de la presente tesis es que las variantes genéticas seleccionadas influyen en la eficacia del tratamiento con estatinas. La confirmación de esta relación permitiría mejorar la individualización del tratamiento, llevando a cabo una medicina personalizada y coste efectiva._x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ Se ha realizado un estudio prospectivo y multicéntrico que ha incluido 344 pacientes y se ha estudiado la influencia de variantes genéticas de los genes mencionados en la eficacia al tratamiento con simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina. Las variantes genéticas incluidas han sido: rs708272 y rs5882 del gen CETP, rs2230806 del gen ABCA1, rs20455 del gen KIF6, rs35742686, rs3892097 y rs5030655 del gen CYP2D6 y rs1799853 y rs1057910 del CYP2C9. _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ Para estudiar la influencia genética sobre la eficacia del tratamiento, se realizaron modelos de regresión multivariante que analizaron por un lado la consecución de los objetivos terapéuticos en base a las concentraciones plasmáticas de c-LDL o colesterol no-HDL (c-NoHDL), y por otro el cambio porcentual en el perfil lipídico post-tratamiento. _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ Se ha comprobado que las variantes rs2230806 del gen ABCA1 y rs35742686 del gen CYP2D6 influyen en la respuesta al tratamiento con estatinas. Los pacientes portadores de estas variantes tienen menor probabilidad de llegar a los objetivos terapéuticos para la concentración plasmática de c-LDL o de c-NoHDL. Cuantitativamente, el genotipo TT de la variante ABCA1 (rs2230806) condiciona un descenso de c-LDL un 12% menor en el caso de la simvastatina y atorvastatina que los CT o CC. Por otro lado, las variantes rs708272 y rs5882 del gen CETP parecen también influir en la respuesta al tratamiento con rosuvastatina, aunque se requiere de un mayor tamaño muestral para corroborar estos resultados. _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ También se ha demostrado que la variante rs20455 del gen KIF6 influye en la respuesta al tratamiento con simvastatina y atorvastatina. Concretamente, los homocigotos de la variante (genotipo CC) presentan una disminución un 8,1% menor de las concentraciones plasmáticas de c-LDL o de c-NoHDL, y por tanto responden peor al tratamiento hipolipemiante que los pacientes con los genotipos TT o CT. En relación con la rosuvastatina, los pacientes portadores de la variante genética después del tratamiento farmacológico tienen un aumento de c-HDL un 22% menor comparado con los pacientes que no tienen la variante._x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral, la inclusión del estudio de las variantes genéticas en la práctica clínica podría ser de gran interés para la individualización del tratamiento con estatinas, consiguiendo una mejora en la consecución de los objetivos terapéuticos c-LDL o de c-NoHDL en estos pacientes, lo que permitiría reducir, en definitiva, el riesgo cardiovascular.

Fecha de lectura	30 nov 2020
Idioma original	Español
Supervisor	Francesca Canalias Reverter (Tutor/a), Ariadna Padró Miquel (Director/a) & Beatriz Candás-Estébanez (Director/a)