Resumen
La anemia de Fanconi (FA) es un desorden genético de naturaleza autosómica recesiva y caracterizado por una serie de malformaciones congénitas, fallo de médula ósea y una elevada predisposición a adquirir tumores sólidos y leucemia mieloide aguda. Las células FA, poseen una elevada inestabilidad cromosómica tanto espontánea como inducida por agents inductors de enlaces cruzados.Otros rasgos celulares son la sensibilidad frente al daño oxidativo, fallos en el ciclo cellular, niveles elevados de apoptosis regulación deficiente de la transcripción y disfunción telomérica.
Hasta el momento, se ha descrito que existen 12 genes diferentes que pueden causar esta enfermedad, aunque no todos ellos han sido clonados y caracterizados. De entre ellos, FANCA es el que más frecuentemente se halla mutado entre la población y presenta un amplio espectro de mutaciones, siendo las grandes deleciones una de las principales.
Un conocimiento más profundo de la biología de esta enfermedad nos va a permitir adquirir una visión más global de la reparación del daño en el DNA en respuesta a determinados agentes así como un mejor entendimiento de las interacciones moleculares que se establecen entre distintos síndromes genéticos y que tienen un indiscutible valor diagnóstico y terapéutico.
En este trabajo de tesis se han planteado cuatro objetivos principales y generales, que son:
- Establecer potenciales relaciones entre las características hematológicas de la enfermedad y algunas características celulares tales como el acortamiento telomérico y las anomalías cromosómicas numéricas o estructurales.
- Caracterizar genéticamente a la población afectada por la anemia de Fanconi española.
- Explorar el papel de la ruta FA en la biología y el mantenimiento telomérico.
- Estudiar la biología molecular de la ruta FA en respuesta al daño genómico.
Con los estudios llevados a cabo, se ha observado un acortamiento telomérico acelerado en los pacientes Fanconi acompañado de un incremento en el número de fragmentos extrateloméricos y fusiones, aunque este exceso de fusiones terminales ocurre de manera independiente a la presencia de TRF2 en el telómero. Además, este acortamiento no está directamente relacionado con la severidad de la enfermedad a nivel hematológico.
Si que se relaciona, sin embargo con la enfermedad hematológica la frecuencia espontánea de roturas cromosómicas.
Por otra parte, se ha estudiado y caracterizado exhaustivamente la población Fanconi española, haciendo especial énfasis en los portadores de mutaciones en el gen FANCA y en la población de etnia gitana, poseedores de la mayor frecuencia de portadores de mutaciones en FANCA a nivel mundial.
Un dato importante extraído de estos estudios es la participación de la histona H2AX dentro de la ruta Fanconi en respuesta a la irradiación con UV-C.
| Fecha de lectura | 17 dic 2004 |
|---|---|
| Idioma original | Español |
| Institución de lectura |
|
| Supervisor | Amadeu Creus Capdevila (Director/a) & Jordi Surralles Calonge (Director/a) |