Actualmente, la resistencia antimicrobiana se considera una pandemia silenciosa y una de las mayores amenazas para la salud a las que se enfrenta la humanidad. En este contexto, la situación se agrava por la falta de descubrimiento de nuevas moléculas activas. Además, en los últimos años, hay un creciente interés por los trastornos infectivos de la piel y mucosas, por su alta prevalencia y morbilidad. Por lo que, es urgente reactivar la investigación y el desarrollo de nuevas alternativas en estas áreas que permitan hacer frente a la farmacorresistencia y superar las complejas características intrínsecas a la aplicación de fármacos en estos tejidos.
En la presente Tesis Doctoral, el objetivo es evaluar y caracterizar la acción antimicrobiana de disulfiram en tres formulaciones de uso tópico para abordar el problema de la resistencia antimicrobiana desde diferentes perspectivas.
En un primer estudio, se ha determinado la absorción transdérmica y la eficacia in vitro contra sarna y piojos de una combinación de bencil benzoato y disulfiram (Tenutex®), producto comercial de uso geográficamente restringido que podría ser una alternativa a los insecticidas estándares. Se empleó piel humana dermatomizada para evaluar la absorción dérmica mediante un método validado de cromatografía líquida de alto rendimiento y se utilizaron queratinocitos HEK001 para evaluar la citotoxicidad. Sólo uno de los activos, el bencil benzoato, pudo permear la piel, pero no mostró citotoxicidad en ninguna de las concentraciones probadas. La eficacia del producto se ensayó frente a Psoroptes ovis a diferentes tiempos de contacto y frente a cepas resistentes a permetrina/malatión de adultos y huevos de Pediculus humanis capitis. El estudio contra sarna demostró que la exposición durante 6 o 24 h del producto erradicaba completamente el parásito y, respecto la actividad pediculicida, mostró una eficacia superior a la del tratamiento estándar en piojos resistentes.
En el siguiente estudio, se evaluó el reposicionamiento de disulfiram como agente antibacteriano para tratar infecciones de la piel. Este estudio tuvo como objetivo determinar las características biofarmacéuticas del fármaco y los efectos derivados de su aplicación tópica. Las pruebas de susceptibilidad mostraron actividad antibacteriana contra las bacterias grampositivas Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. La absorción dérmica no reveló permeación en la piel de cerdo y la cuantificación del fármaco retenido en tejido demostró concentraciones en el estrato córneo y epidermis suficientes para tratar las infecciones. Además, se realizaron análisis de micromatrices y citotoxicidad in vitro para comprender mejor el mecanismo acción del fármaco. Estos estudios revelaron la importancia de disulfiram como quelante de iones metálicos.
En el tercer estudio, además de proponer el reposicionamiento de disulfiram como agente antifúngico, se desarrolló y optimizó formulaciones alternativas para mejorar la eficacia de los tratamientos administrados por vía vaginal. En este caso, se elaboraron geles mucoadhesivos para la administración local del fármaco. Dichas formulaciones estaban compuestas de polietilenglicol y carragenato para mejorar las propiedades mucoadhesivas y prolongar el tiempo de residencia en la cavidad vaginal. Las pruebas de susceptibilidad mostraron que disulfiram tiene actividad contra Candida albicans, Candida parapsilosis y Candida glabrata (Nakaseomyces glabratus). Se caracterizaron las propiedades fisicoquímicas de los geles y se estudiaron los perfiles de liberación y permeación in vitro con celdas de Franz. Además, se demostró que la cantidad de fármaco retenido en el epitelio vaginal de cerdo era suficiente para tratar la infección.
Dada la situación de emergencia de resistencia a los antimicrobianos, los resultados obtenidos en las tres publicaciones científicas ponen de manifiesto el potencial uso de disulfiram como agente antimicrobiana, demostrando que las formulaciones propuestas son una alternativa interesante para el tratamiento en infecciones cutáneos y vaginales.
Evaluación y caracterización de disulfiram como agente antimicrobiano de uso tópico
Lajarin Reinares, M. (Autor/a). 16 nov 2023
Tesis doctoral