La radioterapia (RT), en sus múltiples aplicaciones, proporciona beneficios terapéuticos clave en el tratamiento del cáncer, como el control tumoral local, la reducción de recaída, así como la disminución de morbilidad de los pacientes. Sin embargo, también puede generar efectos adversos que pueden distinguirse entre agudos, considerados reversibles y que aparecen a corto plazo, o crónicos, que implican una toxicidad tardía y que pueden afectar de manera sustancial a la calidad de vida del paciente. Este es el caso de las pacientes de cáncer de mama que pueden desarrollar fibrosis mamaria, o los pacientes de cáncer de tiroides que pueden desarrollar xerostomía. Cabe señalar que solo el 5-10% de pacientes tratados con RT desarrollarán efectos adversos, y que la aparición de estos efectos puede estar ligada a una mayor sensibilidad intrínseca a las radiaciones ionizantes. A estos pacientes se les considera como radiosensibles. En este sentido estudiar el fenómeno de la radiosensibilidad es fundamental para avanzar hacia un tratamiento personalizado. En esta tesis se propone como objetivo principal la evaluación de biomarcadores de radiosensibilidad aplicables a la clínica en cáncer de mama y de tiroides. Primero, en la cohorte de pacientes de cáncer de mama se evaluaron seis potenciales biomarcadores asociados a fibrosis. De estos, y tras ajustar por covariables, presentaron resultados robustos: el ensayo G2, que indica la funcionabilidad del punto de control del ciclo celular G2/M; y la prueba de inestabilidad cromosómica con diepoxibutano. Además, se evaluaron las posibles correlaciones entre los biomarcadores, destacando la correlación negativa entre y-H2AX y la apoptosis radioinducida. En esta misma cohorte, y considerando la variabilidad interindividual, se investigó si existían diferencias genéticas entre aquellas pacientes con mayor y menor tasa de apoptosis radioinducida. Los resultados obtenidos indicaron que unas variantes en el gen TP53 y en el gen FAS, estaban representadas de forma diferente entre los grupos estudiados. Ambos genes participan en el proceso de apoptosis: TP53 en la vía intrínseca y FAS en la vía extrínseca. Estos resultados nos indican que los biomarcadores moleculares podrían venir determinados por la variabilidad genética interindividual. En la cohorte de cáncer de tiroides papilar, el efecto adverso considerado fue la aparición de xerostomía tras el tratamiento con yodo radiactivo (I-131). En esta cohorte se realizó un estudio genético y epigenético a partir de muestras de saliva. Los resultados de nuestro estudio identificaron 62 variantes genéticas asociadas al desarrollo de xerostomía, de las cuales 28 de ellas presentaban también un patrón de metilación diferencial. En base a su función y relación con este efecto secundario se seleccionaron 10 genes, que codificaban proteínas implicadas en: la regulación de la saliva, como PRH1 (proteínas salivares), TAS2R46 (receptor del gusto con efecto en la secreción) y PRR4 (protección de la mucosa oral); el síndrome de Sjögren, como TOR1AIP1 o FMN2; el control del sistema inmune, como HLA-DRB1; la regeneración celular, como FOXD4L5 y PAPPA2; la regulación de células secretoras, como FAM149A; y patologías neuropsiquiátricas, como SYN3. Además, también se identificaron genes implicados en la reparación del ADN, como ATM, BRCA2 y RAD51B, en la señalización de procesos clave como el crecimiento y diferenciación celular, como TGFBR1, y en el mantenimiento de la estabilidad genómica, como XRCC4 y TANC1. En conjunto, los resultados de esta tesis permiten avanzar en la comprensión de la base biológica subyacente a la aparición de efectos adversos tras la RT. Por lo tanto, contribuirán al desarrollo de biomarcadores que permitan anticipar y prevenir complicaciones asociadas a la RT, promoviendo así una medicina personalizada en oncología.
Evaluación de potenciales biomarcadores de elevada sensibilidad a la radioterapia
Solana Peña, Á. (Autor/a). 21 oct 2025
Tesis doctoral