ELUCIDATING THE ROLE OF NATURAL KILLER CELLS IN HIV CONTROL AND EVALUATION OF A BISPECIFIC ANTIBODY TO ENHANCE THEIR FUNCTION

Resumen

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) causa una infección crónica que afecta al sistema inmunitario y, en ausencia de tratamiento, puede dar lugar al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El tratamiento antirretroviral (TAR) actual disponible es capaz de suprimir la viremia hasta niveles indetectables, restaurar la función de las células inmunitarias, y reducir la mortalidad y morbilidad asociadas a la infección, disminuyendo así el riesgo de transmisión. Sin embargo, el TAR es incapaz de eliminar completamente el virus de las células, principalmente debido a la formación de reservorios virales que permiten que el VIH quede en un estado latente, invisible a la acción del TAR y del sistema inmunológico. Esto implica que, al interrumpir el tratamiento, la carga viral aumenta de nuevo a niveles detectables en pocas semanas. De esta manera, las personas con VIH requieren la continua administración de TAR a lo largo de toda la vida. Por esta razón, es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a curar la infección por VIH. El desarrollo de nuevas terapias exige una comprensión profunda de los mecanismos que controlan el VIH y enfoques que potencien las respuestas inmunológicas para eliminar el virus. Actualmente, se han descrito seis casos de curación del VIH, todos ellos a través del trasplante de células hematopoyéticas con una mutación en el gen CCR5, que confiere resistencia a la infección por VIH con virus de tropismo R5, en pacientes oncológicos. Además de estos casos, también existen los llamados controladores de élite, individuos con VIH que son capaces de controlar la infección de una manera excepcional en ausencia de TAR. Por otro lado, las células Natural Killer (NK) son candidatas prometedoras para el desarrollo de inmunoterapias contra el VIH, dada su potente actividad inmunológica. En la presente tesis se describe, en primer lugar, el fenotipo diferencial expresado por las células NK en controladores de élite en comparación con otras cohortes de personas con VIH. Se observa que estos individuos tienen más células NK de memoria, con un fenotipo particular que incluye la expresión del marcador inhibidor NKG2A, y que son capaces de promover respuestas de tipo ADCC muy potentes contra células infectadas. Además, estas células presentan un perfil transcripcional caracterizado por la sobreexpresión de genes implicados en el metabolismo, migración, respuesta efectora y respuesta antiviral de estas células. En segundo lugar, se ha evaluado el uso de un anticuerpo biespecífico dirigido a las células VIH+ y células NK, tanto in vitro como in vivo, en un modelo de ratón humanizado de infección por VIH. Los resultados muestran que el anticuerpo biespecífico potencia la acción de las células NK en la eliminación de las células VIH+ en distintos contextos de infección viral. No obstante, los resultados preclínicos muestran una reducción de la población total de células NK después de la administración prolongada del anticuerpo, asociada a un peor control virológico tras la interrupción del TAR. En conclusión, la presente tesis describe una población de células NK con una potente respuesta citotóxica contra células infectadas por VIH en controladores de élite, con implicaciones para el diseño de nuevas estrategias de cura funcional dirigidas a la eliminación de los reservorios virales, y destaca el potencial de un anticuerpo biespecífico para aplicaciones en inmunoterapias dirigidas a potenciar la acción de las células NK en la respuesta anti-VIH. _x000D_

Fecha de lectura	27 sept 2024
Idioma original	Inglés
Supervisor	Maria Jose Buzon Gomez (Director/a)