Effect of sex on experimental diabetic nephropathy and the renin-angiotensin system. Role of ACE2

Resumen

El sexo masculino incrementa la incidencia, prevalencia y progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). No obstante, el efecto de las hormonas sexuales en la nefropatía diabética (ND) está poco estudiado. El sistema renina-angiotensina (SRA) es un importante regulador de la función cardiaca y renal. Dentro de este sistema, el enzima convertidor de angiotensina 2 (ECA2) ejerce un rol protector degradando angiotensina II (ANGII) y previniendo sus efectos deletéreos. El SRA está alterado en diabetes, y juega un papel crítico en el desarrollo de la ND. Se ha demostrado que la respuesta al bloqueo del SRA varía según el sexo. Así pues, el dimorfismo sexual observado en la ND puede estar relacionado con regulaciones sexo-específicas del SRA circulante y renal. Nuestro objetivo fue estudiar el efecto del sexo en marcadores de daño glomerular y tubular en un modelo de diabetes mellitus tipo 1, los ratones inducidos con estreptozotocina (STZ), y su relación con cambios sexo-específicos en el SRA. También nos propusimos evaluar la influencia de la reducción de andrógenos por gonadectomía (GDX), la delección de Eca2, y la infusión de ANGII en éste efecto. En nuestro modelo, la administración de STZ llevó a la aparición hiperglucemia, pérdida de peso, hipertrofia renal y glomerular, hiperfiltración, poliuria, albuminuria, expansión mesangial, pérdida de podocitos y fibrosis cortical. La severidad de estas alteraciones difirió entre sexos. Los machos diabéticos presentaron un empeoramiento más importante en los parámetros glomerulares estudiados, incluyendo albuminuria, hiperfiltración, hipertrofia glomerular, y expansión de la matriz mesangial. Las hormonas sexuales masculinas jugaron un papel directo en esta acentuación del daño glomerular, ya que la GDX previno todas estas alteraciones. Estudios en ratones Eca2 knockout revelaron que el rol de ECA2 en la ND dependía del sexo. En hembras, la pérdida de ECA2 agravó la progresión de la ND a través de un empeoramiento en la albuminuria, la hipertrofia renal y la fibrosis cortical. En machos, la pérdida de ECA2 incrementó la presión arterial y acentuó el daño glomerular y la fibrosis renal, y la GDX previno estas alteraciones modulando la expresión del SRA renal y circulante y reduciendo la fosforilación de Akt en córtex. En contexto de hipertensión experimental, la pérdida de ECA2 acentuó la hipertrofia cardíaca, hipertensión, albuminuria, e hipertrofia glomerular inducidas por ANGII en hembras diabéticas, y empeoró la hipertrofia renal, expansión mesangial y pérdida podocitaria en machos diabéticos. El dimorfismo sexual observado en la ND experimental se acompañó de una regulación sexo-específica de los mecanismos compensatorios del SRA. En la parte in vitro de este proyecto, realizamos proteómica basada en la técnica del SILAC. Aplicando esta metodología en células humanas de túbulo proximal incubadas con hormonas sexuales, descubrimos una conexión entre la dihidrotestosterona y perturbaciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos en estas células. Los correspondientes estudios de validación confirmaron que el sexo masculino alteró el metabolismo energético en el riñón diabético, en asociación con un aumento de la hipertrofia renal y los niveles de estrés oxidativo. En el presente trabajo demostramos un fuerte efecto del sexo en la progresión de la ND, así como un dimorfismo sexual en el efecto renoprotector del ECA2. Estos hallazgos probablemente contribuirán a un mejor conocimiento sobre las diferencias de sexo en la enfermedad renal diabética, y su relación con la desregulación del SRA.

Fecha de lectura	13 sept 2016
Idioma original	Inglés
Institución de lectura	Consorci Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB)
Supervisor	María José Soler Romeo (Director/a), Marta Marta Riera Oliva (Director/a), Assumpció Bosch (Tutor/a) & Julio Pascual Santos (Director/a)