Efectos de la alteración de los niveles de allopregnanolona durante periodos críticos del neurodesarrollo en la vulnerabilidad al consumo de alcohol

Resumen

Los esteroides neuroactivos (NAS), como la allopregnanolona, desempeñan un papel crítico en la maduración del sistema nervioso e influyen en una gran variedad de comportamientos. En estudios previos se ha observado que, al manipular los niveles fisiológicos de NAS en etapas cruciales del neurodesarrollo, los animales presentan una alteración en la conducta exploratoria en ambientes nuevos, además de un mayor consumo inicial de alcohol, junto con una disminución de los niveles de dopamina y serotonina en el estriado ventral. El consumo inicial es clave en la vulnerabilidad al abuso de sustancias, así como los diferentes factores que lo precipitan. Este trabajo trata de aportar más información sobre cómo los niveles de NAS en etapas cruciales del neurodesarrollo podrían desempeñar un papel importante en la vulnerabilidad al consumo de drogas como el alcohol. Por ello, realizamos un primer experimento con la finalidad de estudiar el efecto de la manipulación neonatal y adolescente de los niveles de NAS sobre la sensibilidad a los efectos estimulantes motrices del alcohol en edad adulta, los cuales han sido relacionados con el riesgo al consumo y dependencia alcohólica. Los principales hallazgos indicaron que la administración neonatal de finasteride (inhibidor de la 5α-reductasa) durante los días postnatales 5 y 9 (PN5-PN9) reduce la sensibilidad a los efectos estimulantes motrices de dosis bajas de alcohol (0.5g/kg) en comparación con el resto de los grupos. Además, esta diferencia no se observó en aquellas ratas que habían sido tratadas con progesterona, principal precursor de la allopregnanolona, durante la adolescencia temprana (PN30). Por otro lado, en un segundo experimento, se evaluó si la manipulación neonatal de los niveles de NAS modulaba la preferencia por la novedad (relacionada con la vulnerabilidad al uso y abuso de drogas) y/o el efecto del antagonista del receptor 5-HT3 ondansetron sobre el consumo voluntario de alcohol, además de provocar una alteración en la expresión de este receptor serotoninérgico (implicado en la liberación de dopamina mesolímbica). En la primera fase de este experimento, los resultados indicaron que los animales tratados neonatalmente con finasteride (PN5-PN9) exhibían un aumento del índice de preferencia por la novedad comparado con el resto de los grupos, además de un aumento del consumo inicial de alcohol. Por otro lado, al administrar ondansetron (0.1mg/kg) durante los primeros días de consumo disminuyó la ingesta inicial de alcohol sólo en el grupo finasteride. En la segunda fase de este segundo experimento se analizó la expresión del receptor 5-HT3 mediante la técnica de western blot. Los resultados obtenidos en la etapa postnatal temprana mostraron un incremento en la expresión del receptor 5-HT3 mesencefálico en PN12 en aquellos animales tratados neonatalmente con vehículo. En cambio, los sujetos administrados con allopregnanolona durante el periodo postnatal temprano exhibieron un aumento en la expresión del receptor 5HT3 similar al grupo control, aunque produciéndose días antes (PN9). Por otro lado, los animales tratados neonatalmente con finasteride no presentaron diferencias en la expresión del receptor 5-HT3 entre los días de extracción de las muestras. No obstante, en los resultados obtenidos en edad adulta (estriado ventral), no se obtuvieron diferencias en la expresión del receptor 5-HT3. En conclusión, el presente trabajo expone como los niveles de NAS en etapas cruciales del neurodesarrollo juegan un papel importante en la vulnerabilidad al consumo de alcohol, a través de factores de riesgo como la sensibilidad a los efectos estimulantes motrices de esta droga, la preferencia por la novedad y el consumo inicial, además de poner de relieve la acción protectora que pueden ejercer los NAS durante la adolescencia temprana.

Fecha de lectura	12 nov 2018
Idioma original	Español
Institución de lectura	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Marcos Pallares Año (Codirector/a) & Sonia Darbra Marges (Codirector/a)