Detección de marcadores clínicos e inmunológicos para diagnóstico y pronóstico en miastenia gravis

Resumen

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que afecta la unión neuromuscular, caracterizada por una gran variabilidad clínica y fisiopatológica. Los pacientes pueden ser clasificados en diferentes subtipos según el tipo de anticuerpo, patología tímica asociada, edad de inicio y distribución de las manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes con MG presentan timoma, un subtipo cuyas características clínicas y fisiopatológicas han sido poco estudiadas. Esta tesis tiene como objetivo investigar los mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones clínicas y pronóstico en pacientes con MG asociada a timoma. El primer artículo estudia el papel del CTLA4 en el origen de la autoinmunidad en pacientes con MG asociada a timoma. CTLA4 es un receptor presente en linfocitos T reguladores (Treg) que participa en el control de la autoinmunidad. Polimorfismos en el gen CTLA4 han sido relacionados con el desarrollo de MG en la población general y específicamente en pacientes con timoma. Se incluyeron muestras de 41 pacientes con timoma, de los cuales 23 (56,1%) asociaban MG. Los pacientes con MG presentaron menos células CTLA4 positivas que los pacientes con timoma sin MG: 69,3 cel. /mm2 (IC 95%: 39,6-99,1) vs 674,4 cel. /mm2 (IC 95%: 276,0-1024,0), p=0,001 y que los controles (200. 74 [IC95%: 57. 9-343. 6] cel. /mm2; p = 0. 02). Se encontró un polimorfismo (rs231775) relacionado con una expresión menor de CTLA4 en el timo y con un riesgo aumentado de MG, aunque no fue estadísticamente significativo. El segundo estudio se centró en las características clínicas y pronósticas de los pacientes con MG asociada a timoma, utilizando el Registro Español de Enfermedades Neuromusculares. Se incluyeron 964 pacientes con MG con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina positivos, de los cuales 148 (15,4%) asociaron timoma. El tiempo de seguimiento medio fue de 4,6 años. Los pacientes con timoma iniciaron la enfermedad a edad más precoz (52,0 vs. 60,4 años; p < 0. 001), tuvieron síntomas más graves al inicio de la enfermedad según la escala Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) (OR:1,6; IC 95%: 1. 15-2. 21 p=0,005), así como a lo largo y al final del seguimiento. En este grupo se encontró mayor tasa de farmacorresistencia (OR:2,28; IC95%: 1. 43-3. 63; p=0,001) y de mortalidad (HR: 2,46; IC95%: 1. 47-4. 14 p=0,001). De los 27 pacientes que tuvieron una recidiva del timoma, esta coincidió con un empeoramiento de los síntomas miasténicos en 13. 12 de los 15 pacientes con lesiones tumorales no resecables presentaron un mal control de los síntomas miasténicos. En conclusión, la MG asociada a timoma es un subtipo con características fisiopatológicas y clínicas específicas. una expresión menor de CTLA4 en el timo parece predisponer al desarrollo de MG. Esta expresión podría tener una base genética, aunque harían falta estudios con un mayor número de muestras para poder confirmarlo. Los pacientes con MG asociada a timoma presentan formas más graves de la enfermedad y peor pronóstico a largo plazo. Dentro de estos aquellos con recidiva tumoral o lesiones no resecables suponen un subgrupo con mayor riesgo. Un conocimiento detallado de cada subtipo de pacientes con MG permite un abordaje individualizado de cada paciente, así como el desarrollo de terapias específicas.

Fecha de lectura	21 sept 2023
Idioma original	Español
Supervisor	Eduard Gallardo Vigo (Director/a)