DELOS nanovesicles for the subcutaneous and oral delivery of challenging-to-formulate compounds

Resumen

La medicina ha evolucionado mucho en las últimas décadas, desde las tradicionales “moléculas pequeñas” (small molecules) biodisponibles por vía oral, a nuevas modalidades de fármacos con menor solubilidad y/o permeabilidad que requieren estrategias de administración más sofisticadas. Estas estrategias tienen como objetivo mejorar la solubilidad y estabilidad de estos nuevos fármacos, asegurando una administración selectiva hacia órganos, tejidos o células específicos._x000D_ En este contexto, las nanovesículas DELOS, también conocidas como Quatsomes, son una solución para abordar los desafíos asociados a los nuevos medicamentos. Las nanovesículas DELOS se componen de esteroles y tensioactivos iónicos y se producen con la tecnología DELOS (Despresurización de una Solución Orgánica Líquida Expandida), un método ecoeficiente, escalable y de un solo paso que emplea CO₂ comprimido para la producción de sistema coloidales._x000D_ Las nanovesículas DELOS han demostrado ampliamente su potencial para la administración de diversos fármacos, desde moléculas pequeñas hasta biológicos, a través de las vías de administración intravenosa y tópica, pero no se han estudiado para otras vías, limitando así su versatilidad._x000D_ Esta tesis tiene como objetivo explorar el potencial de las nanovesículas DELOS como sistemas de administración de fármacos especialmente formulados para las rutas subcutánea y oral._x000D_ Con este objetivo, se realizó un diseño de experimentos para optimizar la composición de las nanovesículas DELOS utilizando exclusivamente excipientes listados en la base de datos de ingredientes inactivos de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. _x000D_ Con relación a la administración subcutánea, se desarrolló un sistema híbrido para la administración prolongada de fármacos. Las nanovesículas DELOS optimizadas se gelificaron con diferentes concentraciones de Poloxamer 407, obteniendo hidrogeles termorreversibles. Mediante caracterización reológica se observó que una concentración de 17% p/p Poloxamer 407 permitía una administración subcutánea óptima, siendo inyectable a 22 °C y formando un reservorio cohesivo in situ a 37 °C. El test de liberación in vitro demostró que las nanovesículas DELOS se liberan con una cinética de orden cero durante 8 h. Además, se integró en este sistema un compuesto “Beyond the Rule of 5”, muy hidrofóbico y con potencial terapéutico. El compuesto se integró en las nanovesículas logrando una alta eficiencia de encapsulación. Los nanoconjugados obtenidos demostraron estabilidad a 5 ± 3 °C y a 40 ± 3 °C. Posteriormente, los nanoconjugados se gelificaron con 17% p/p de Poloxamer 407, y mediante un test in vitro se logró una liberación de los nanoconjugados durante 10 h, con cinética de orden cero, demostrando el potencial del sistema híbrido para la administración subcutánea de fármacos._x000D_ Para la administración oral se evaluó el impacto de las nanovesículas DELOS en el epitelio intestinal, utilizando modelos celulares Caco-2. Se preparó un nanoconjugado de nanovesículas DELOS con una proteína modelo (albúmina de suero bovino). Estudios de microcalorimetría de titulación isotérmica confirmaron una fuerte unión hidrofóbica de la proteína a las nanovesículas, garantizando que no se produzca una pérdida prematura de la proteína. También se prepararon otros nanoconjugados con una molécula pequeña (lucifer yellow) y otra proteína modelo (insulina). Los resultados de las pruebas de permeación mostraron que las nanovesículas DELOS aumentan significativamente la permeación intestinal del compuesto lucifer yellow, mientras que no se observó permeación para las proteínas. Por lo tanto, la administración oral de nanovesículas DELOS incorporando activos puede ser efectiva tanto para tratamientos sistémicos como locales en el tracto gastrointestinal, dependiendo de la molécula incorporada._x000D_ Finalmente, se desarrolló un biosensor basado en nanovesículas DELOS y oligonucleótidos, para la detección de miRNA21, un miRNA sobre-expresado en cánceres colorrectales. El biosensor presentaba un límite de detección muy bajo y una alta especificidad, destacando el potencial de las nanovesículas DELOS tanto como sistemas de liberación de fármacos como biosensores.

Fecha de lectura	4 oct 2024
Idioma original	Inglés
Supervisor	Lidia Priscila Ferrer Tasies (Director/a) & Elisabet González Mira (Director/a)