Decoding natural selection: Statistical approaches for inferring and representing positive selection in large-scale genetic variation data

Resumen

Los retos adaptativos que los humanos hemos experimentado al expandirnos por el planeta Tierra han dejado huellas en nuestros genomas que podemos detectar con los avances recientes en el rastreo de huellas adaptativas en genética y en metodologías computacionales. Estos avances nos han provisto de una visión más precisa sobre los orígenes humanos, las historias poblacionales y los procesos evolutivos. El interés por entender la selección natural ha suscitado debates sobre su magnitud y naturaleza a lo largo de la historia humana. Este proyecto busca mejorar las metodologías existentes para detectar señales de selección positiva, desarrollando enfoques más precisos y eficaces para identificar estos patrones. Aunque existen múltiples métricas para identificar regiones genómicas sometidas a selección, resulta difícil señalar los alelos específicos responsables de ella. Para abordar este reto, el primer capítulo de resultados de esta tesis describe PopHumanVar, una aplicación interactiva diseñada para facilitar la exploración y análisis de regiones genómicas candidatas a selección, mediante la integración de datos funcionales y de genómica de poblaciones. PopHumanVar recopila y representa gráficamente información de bases de datos como GEVA, SnpEFF, GWAS Catalog, ClinVar, RegulomeDB y DisGeNET, junto con estimaciones precisas de estadísticas como iHS, nSL e iSAFE para variantes bialélicas del proyecto 1000 Genomes Project (fase 3). Con los informes detallados que genera sobre las variantes potencialmente implicadas en barridos selectivos recientes, PopHumanVar identifica con éxito las variantes causales de regiones bien estudiadas como los genes EDAR en asiáticos orientales, ACKR1 (DARC) en africanos y LCT/MCM6 en europeos. La aplicación está disponible en: https://pophumanvar. uab. cat. Por otro lado, la secuenciación de cohortes cada vez más amplias de ADN antiguo (aDNA) está permitiendo estudiar de manera más directa la selección que ha actuado sobre nuestros genomas a lo largo del tiempo. El desarrollo de nuevas técnicas de simulación permite inferir trayectorias de frecuencias alélicas y estimar los coeficientes de selección asociados. Aunque combinar datos de ADN moderno y antiguo es un enfoque potente, la conservación del ADN antiguo viene limitada por la disponibilidad de series temporales densas. Recientemente, se han desarrollado métodos para inferir genealogías a partir de genomas modernos y antiguos de manera conjunta, como Relate, tsinfer y ARGneedle. Estas herramientas permiten aprovechar al máximo la información de haplotipos para inferir selección, incluyendo trayectorias de frecuencias alélicas y coeficientes de selección. Para avanzar en el conocimiento sobre la selección reciente y aprovechar estas nuevas metodologías, en los dos últimos capítulos de resultados de esta tesis presentamos: (1) un marco flexible de simulación para modelar cambios en frecuencias alélicas bajo selección positiva con muestreo integrado de aDNA, y (2) un modelo oculto de Markov (HMM) diseñado para inferir coeficientes de selección y cambios en frecuencias alélicas a partir de genealogías que incluyen ADN antiguo. Hemos evaluado este este HMM utilizando nuestro marco de simulación y lo hemos comparado con otras metodologías existentes como CLUES2. Nuestros resultados muestran que la combinación de inferencia genealógica con datos de ADN antiguo mejora considerablemente la estimación de selección alélica. Además, proponemos un marco teórico para extender el HMM, permitiendo la actualización iterativa de árboles marginales para mejorar su precisión en escenarios de selección intensa. El desarrollo de nuevas metodologías computacionales y la integración de conjuntos de datos genómicos diversos nos permite afinar la detección de firmas de selección y profundizar en nuestra comprensión de la adaptación humana.

Fecha de lectura	18 jun 2025
Idioma original	Inglés
Supervisor	Antoni Barbadilla Prados (Director/a), Leo Speidel (Director/a) & Sònia Casillas (Director/a)