La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común, caracterizada por la pérdida neuronal progresiva asociada a placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Las cascadas de señalización celular se consideran una fuente de dianas terapéuticas para frenar la progresión de la EA. La vía de señalización PI3K/PDK1/Akt está hiperactivada en cerebro con EA. Esta vía desempeña un papel importante en la inhibición de la actividad α-secretasa de TACE. La inhibición de PDK1 reduce la patología cerebral y el deterioro de la memoria en modelos de ratones con EA, pero los animales mueren tras 5 meses de tratamiento. Resultados obtenidos en el laboratorio permiten postular que la inhibición del efector de PDK1 Akt protegería a los ratones frente la EA, mientras que la inhibición de los demás efectores de PDK1 (S6K, SGK, RSK y PKC) sería la responsable de la toxicidad. Los ratones knock-in PDK1K465E/K465E con deficiente activación de Akt presentan una mayor actividad TACE y un elevado procesamiento de TNFR1 y APPα, que protege a las neuronas frente TNF-α y Aβ. La inhibición farmacológica de Akt en células del sistema inmune acentúa la fosforilación de NFκB, sin alterar la transcripción de los genes que codifican para TNF-α, IL-6 o IL-1β. Otra consecuencia deletérea de la EA es el aumento del estrés del retículo endoplasmático (RE) causado por perturbaciones en el plegamiento de proteínas, que induce la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR). La UPR representa un proceso de adaptación y supervivencia, que conduce a la reducción de la carga de proteínas mal plegadas y al restablecimiento de la homeostasis del plegamiento proteico. Si estos mecanismos no son suficientes para recuperar la homeostasis, la UPR induce la muerte celular. El estrés del RE puede interferir con el procesamiento normal no-amiloidogénico de APP, conduciendo a una mayor producción de Aβ. Este incremento en la carga de Aβ induce una sobreactivación de la vía de señalización PI3K/Akt, que también podría contribuir a activar la UPR, exacerbando así la producción de Aβ y el depósito de placas amiloides. La reducción de los niveles de activación Akt en los ratones knock-in PDK1K465E/K465E protege las neuronas frente a la toxicidad mediada por el estrés de retículo, lo que sugiere que Akt podría contribuir a la patología de la EA induciendo la UPR. Este hecho se apoya por la hiperactivación de Akt y la inducción de la UPR observada en los ratones mutantes APP/Tau modelos de EA. La tunicamicina, inhibidor del primer paso en la biosíntesis de N-glucanos en las proteínas, causa estrés del ER y reduce la viabilidad celular induciendo la UPR tanto en células HEK293T como Neuro2A. La pérdida de viabilidad celular inducida por tunicamicina disminuye la densidad y altera la morfología celular sin llegar a inducir la muerte, ya que consiste en un arresto reversible del ciclo celular. La inhibición de Akt con el compuesto MK2206 restaura el fenotipo de las células tratadas con tunicamicina atenuando la UPR y antagonizando el arresto del ciclo celular. La inhibición de los otros efectores de PDK1 (S6K, SGK o RSK) no es protectora frente a la tunicamicina. La inhibición de Akt no protege de la toxicidad causada por la tunicamicina a células diferenciadas y neuronas primarias con niveles de actividad de Akt reducidos. Además, la inhibición de la principal quinasa de la UPR, PERK, también puede mitigar las consecuencias del estrés reticular atenuando la UPR, sin afectar a los niveles de activación de Akt. Estos resultados sugieren que Akt contribuye a la alteración de la homeostasis proteica, por lo que su inhibición parcial podría ser una buena aproximación terapéutica para atenuar la pérdida neuronal presente en los cerebros con EA.
Contribution of the PI3K/PDK1/Akt signaling pathway to Alzheimer’s disease.
Martínez Arenas, L. (Autor/a). 8 nov 2024
Tesis doctoral