Contribución a la caracterización clínica y genética de la enfermedad de McArdle

Resumen

INTRODUCCIÓN. La enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V) es una miopatía metabólica producida por una deficiencia de miofosforilasa, enzima que inicia la degradación del glucógeno con liberación de glucosa-1-fosfato. Los pacientes presentan típicamente intolerancia al ejercicio, mialgias y contracturas. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan mioglobinuria. Se han descrito otras formas de presentación clínica diferentes del fenotipo clásico.
Los estudios genéticos moleculares han identificado 32 mutaciones distintas. El defecto molecular más frecuente es la mutación nonsense R49X en el exón 1. Se están describiendo, cada vez con más frecuencia, mutaciones privadas para ciertos grupos étnicos.
OBJETIVOS. (1) Identificar el defecto molecular en una serie de 21 familias con individuos afectos de enfermedad de McArdle. (2) Establecer la patogenicidad de esas mutaciones y estudiar la prevalencia de R49X así como de otras mutaciones. (3) Describir los hallazgos clínicos de los afectos. (4) Establecer si existe una correlación genotipo-fenotipo.
PACIENTES Y MÉTODOS. Estudiamos 35 pacientes afectos, pertenecientes a 21 familias no relacionadas. Se evaluó los pacientes mediante entrevista, examen físico, análisis bioquímico, estudio neurofisiológico, prueba del ejercicio isquémico del antebrazo, biopsia muscular (en el caso índice de cada una de las familias) y estudios genéticos, incluyendo la secuenciación del gen de la miofosforilasa. Se realizó análisis estadístico de los resultados obtenidos.
RESULTADOS. La edad media de los pacientes fue de 42.7 años. La edad media de inicio clínico fue 13.3 años. La edad media del diagnóstico clínico fue 36.2 años. El 43% de los pacientes habían presentado mioglobinuria, nueve habían sufrido más de 5 episodios. La duración media del second wind fue 5.9 minutos. La resistencia durante la prueba del ejercicio isquémico fue 41.6 segundos. La enfermedad fue incapacitante para el trabajo en el 14.2% de los pacientes. El valor medio de CK en reposo fue 1914 UI/L. Nueve pacientes mostraron uricemias superiores a 7.0 mg/dl. La curva de lactato fue plana en todos los pacientes. El fenotipo clásico fue el más frecuente (74.3%). Se observó consanguinidad en 4 familias. Seis familias tenían un patrón pseudodominante. Identificamos 10 mutaciones diferentes. Tres habían sido descritas con anterioridad (R49X, G204S y W797R). Identificamos siete nuevas mutaciones - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V y N684Y), una nonsense (Y573X) y una splice-junction (K608K). El defecto molecular fue identificado en 62 alelos. Detectamos R49X en 30 alelos (42.85%), W797R en 14, G204S en 7. L115P, R489W, Y573X y K608K en 2 cada uno. N684Y, A669V y R93W en 1 cada uno. Queda aún por identificar el defecto molecular en 8 alelos. Sin embargo, no es ni R49X, ni G204S ni W797R. No encontramos una clara correlación clínica genotipo-fenotipo en la serie.
CONCLUSIONES. El test del ejercicio isquémico del antebrazo es la prueba de primera elección al investigar pacientes con probable enfermedad de McArdle. La prevalencia de R49X fue 42.85%, similar a las series francesa y alemana, y ligeramente inferior a la del Reino Unido y Estados Unidos. El concepto de gradiente Norte-Sur propuesto por otros autores debe ser analizado con cautela. Identificamos siete nuevas mutaciones. Estos resultados confirman la heterogeneidad alélica de esta enfermedad en España. La biopsia muscular es una prueba diagnóstica esencial, debido a la alta probabilidad de mutaciones privadas en España. Encontramos una alta prevalencia de heterocigotos sintomáticos en nuestra serie. No observamos una clara correlación genotipo-fenotipo. La mayoría de pacientes con formas de inicio tardío son en realidad formas benignas que empiezan en la infancia y que con la edad se hacen clínicamente más manifiestas. El retraso en el diagnóstico de estos individuos, frecuentemente etiquetados como afectos de alteraciones psicógenas, sugiere la necesidad de programas de divulgación de esta enfermedad entre los profesionales, especialmente aquellos de atención primaria.

Fecha de lectura	13 dic 2002
Idioma original	Español
Supervisor	Antonio L. Andreu Periz (Director/a) & Carlos Cervera Radigales (Director/a)