Challenges and prospects for an immune-driven functional cure of HIV infection

Resumen

El virus de la immunodeficiència humana (VIH), causant de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA), és una de les majors pandèmies del nostre temps. Al 2018, van haver-hi 1,7 milions noves infeccions i es calcula que actualment, més de 37,9 milions de persones viuen amb el VIH-1 a tot el món. Tot i que la teràpia antiretroviral combinada suprimeix la replicació del virus i ha reduït la taxa de mortalitat deguda a la SIDA i a altres malalties relaciones, no és una cura definitiva per la infecció del VIH. La teràpia antiretroviral no està exempta d'inconvenients, entre d'altres, la necessitat d'una alta adherència al tractament -el qual s'ha de diàriament- o la possible aparició d'efectes secundaris al llarg termini. A més, el seu alt cost fa que no sigui accessible per tots els individus que viuen amb el VIH, especialment per les persones que viuen en països en vies de desenvolupament. Així doncs, per poder acabar definitivament amb aquesta pandèmia és de gran importància desenvolupar una vacuna preventiva efectiva i una estratègia de cura. Tanmateix, el desenvolupament d'una vacuna preventiva i una cura efectiva és una de les tasques més difícils del panorama científic actual. Per poder desenvolupar una cura, primer s'ha de tenir un millor coneixement dels mecanismes pels quals la immunitat de l'hoste pot controlar la infecció del VIH, i així poder incorporar aquests coneixements en noves intervencions terapèutiques. A més, és essencial entendre el procés pel qual el virus és capaç de persistir durant el tractament antiretroviral i com podem revertir el procés de latència del VIH. Una intervenció de cura pel VIH probablement haurà de combinar estratègies que puguin reactivar el virus i alhora, induir una resposta immunològica capaç d'eliminar les cèl·lules infectades pel virus que romanen en estat latent. En aquesta tesis, els nostre objectiu ha estat millorar el coneixement sobre els mecanismes immunològics involucrats en el control del VIH, i definir potencials marcadors associats amb control de la infecció que es puguin usar quan l'eficàcia de d'assaigs clínics. Els dos primers capítols de la tesi es centren en identificar potencials marcadors immunològics i virològics de control que puguin ser utilitzats en l'avaluació de l'eficàcia d'assajos clínics. La segona part de la tesi es centra en l'assaig clínic BCN02, el primer assaig "kick&kill" que ha demostrat un cert nivell de control virològic després d'una intervenció immunoterapèutica. L'estudi BCN02 consistia en testar, en individus que varen iniciar el tractament antiretroviral en la fase aguda de la infecció (els primers mesos després de l'adquisició del VIH), una vacuna terapèutica dissenyada per generar respostes VIH especifiques contra les regions més conservades del virus, juntament amb l'inhibidor d'histona deacetilasa romidepsina, que s'utilitza com a agent reactivador de la latència. En resum, aquest treball ha estudiat en profunditat vàries de les diverses estratègies que s'estan testant per aconseguir una cura per la infecció pel VIH, començant per la recerca de millors marcadors de control en infecció natural, l'ús de vacunes terapèutiques i la seva combinació amb reactivadors de la latència. Creiem que la clau per a aconseguir una cura efectiva contra el VIH rau en trobar una manera per reactivar el virus de les cèl·lules latentment infectades i trobar un candidat de vacuna òptim que reeduqui de manera eficaç el sistema immunitari per a que sigui capaç d'eliminar les cèl·lules infectades. Aconseguir el disseny i la combinació d'aquests dos components és un gran repte que només es podrà aconseguir tenint en compte tot el coneixement generat en els últims 30 anys, juntament amb els resultats dels nous assaigs clínics que s'estan testant, inclosos els presentats en aquesta tesi.

Fecha de lectura	12 nov 2019
Idioma original	Inglés
Supervisor	Christian Brander Silva (Director/a), Christian Brander Silva (Tutor/a) & Beatriu Mothe Pujades (Director/a)