Association between the degree of immunosuppression measured by nuclear factor of activated T- cells regulated genes and cytomegalovirus infection in lung transplant recipients

Resumen

El trasplante de pulmón (TP) es la última alternativa para pacientes con enfermedades respiratorias en fase terminal, pero sigue siendo el trasplante de órgano sólido (TOS) con menor esperanza de vida. El principal desafío es la disfunción crónica del injerto (DCI), responsable de una alta mortalidad entre tres y cinco años post-TP. Además, las infecciones representan el 37% de las muertes durante el primer año y son un factor de riesgo para desarrollar DCI debido a la constante exposición de los pulmones al ambiente externo._x000D_ El citomegalovirus (CMV) es una infección oportunista común tras el TOS, que agrava el riesgo de complicaciones como infecciones, rechazo agudo y DCI. A pesar de la profilaxis antiviral estándar, que reduce el riesgo de enfermedad por CMV, persisten riesgos significativos. Las tasas de enfermedad por CMV oscilan entre el 8% y el 55%, según la duración y el tipo de profilaxis. Aunque se asume que los pacientes seropositivos tienen inmunidad, un 25% desarrolla infección y un 15% enfermedad por CMV en los primeros 18 meses post-TP. Actualmente, la estratificación del riesgo se basa en marcadores humorales, mientras que la evaluación de la respuesta inmune celular es limitada._x000D_ La tesis se centra en mejorar el manejo inmunológico de los receptores de trasplante de pulmón (RTP) mediante dos pruebas inmunológicas: la medición de la expresión génica regulada por NFAT (NFAT-RGE) y el test de ELISPOT para CMV. El objetivo es identificar a los pacientes con mayor riesgo de infecciones y mejorar la personalización de la inmunosupresión._x000D_ En la primera parte, se evaluó la relación entre los niveles de tacrolimus y NFAT-RGE. Se encontró que los niveles valle de tacrolimus no se correlacionan con la inmunosupresión ni predicen infecciones o rechazo, mientras que los niveles pico sí lo hacen. Valores de NFAT-RGE inferiores al 30% se asociaron con un mayor riesgo de infecciones bacterianas graves, sugiriendo su posible uso como herramienta de monitorización clínica. Además, la genotipificación de los citocromos P450 (CYP3A4 y CYP3A5) podría ayudar a identificar a pacientes con mayor susceptibilidad a infecciones o peores resultados en el injerto, según su capacidad de metabolizar el tacrolimus._x000D_ En la segunda parte, se evaluó el test de CMV ELISPOT, que mide la respuesta inmune celular específica. Aunque no predijo de manera precisa qué pacientes desarrollarían infección por CMV, sí mostró su utilidad al combinar ambos antígenos analizados. Los pacientes con respuesta celular débil o intermedia frente a CMV presentaron una mayor tasa de infección entre seis y 18 meses después del TP, mientras que aquellos con una respuesta celular fuerte tuvieron un 49% menos de riesgo de infección significativa. Esto permite una mejor evaluación del riesgo, facilitando ajustes en la inmunosupresión y la profilaxis antiviral._x000D_ En conclusión, los estudios de esta tesis proponen estrategias para personalizar el manejo inmunológico en RTP. La medición de NFAT-RGE podría convertirse en una herramienta no invasiva para ajustar la inmunosupresión, mientras que el test de ELISPOT podría ayudar a valorar el riesgo de infección por CMV en pacientes seropositivos. Estos hallazgos abren nuevas vías para futuras investigaciones clínicas.

Fecha de lectura	18 mar 2025
Idioma original	Inglés
Supervisor	Susana Gomez Olles (Director/a) & Victor Monforte Torres (Director/a)