A biphasic model for cortical structural changes in preclinical ad: a multimodal MRI, CSF and pet study

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza neuropatológicamente por la presencia de depósitos extracelulares de ß-amiloide (Aß) y ovillos neurofibrilares intracelulares (proteína tau fosforilada, p-tau) así como fenómenos inflamatorios. Estos procesos se asocian con atrofia cerebral, pérdida neuronal y alteraciones funcionales que acaban produciendo deterioro cognitivo y eventualmente un síndrome clínico de demencia. El depósito de amiloide comienzan décadas antes de que se pueda hacer un diagnóstico de demencia e incluso de la aparición de los primeros síntomas, y constituyen lo que se conoce como EA preclínica (Sperling et al., 2011). En la actualidad podemos estudiar los mecanismos fisiopatológicos que ocurren en la EA preclínica a través de biomarcadores (Dubois et al., 2016). Entender las relaciones entre biomarcadores en la EA preclínica es esencial para entender la fisiopatología de la enfermedad y poder desarrollar terapias que ralenticen o frenen su curso. Sin embargo, estas relaciones distan de estar claras, por ejemplo, la relación de la amiloidosis y la estructura cortical dista de es controvertida (Fortea et al., 2014). El objetivo principal de esta tesis fue estudiar las alteraciones corticales estructurales que ocurren en la enfermedad de Alzheimer preclínica. Concretamente, los objetivos fueron 1) estudiar la relación entre Aß y el grosor cortical y sus posibles interacciones con la proteína p-tau, 2) analizar los cambios estructurales corticales longitudinales de la EA preclínica, 3) investigar la microestructura cortical y entender su relación con la macroestructura en el continuum de la enfermedad y, 4) estudiar el impacto local del depósito de amiloide en la estructura cerebral en la EA preclínica. Para la realización de esta tesis se ha contado con bases de datos públicas americanas (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, http://adni.loni.usc.edu/) y con bases de datos españolas (proyecto SIGNAL, https://www.signalstudy.es/). Los resultados de la tesis han conducido a la propuesta de un modelo bifásico de cambios corticales estructurales en la EA preclínica. El depósito de amiloide en ausencia de tau patológico se asocia a un incremento del grosor cortical, una ralentización de la atrofia longitudinal a 2 años y descensos de difusión cortical. Posteriormente, en presencia de tau patológica, y como resultado del efecto tóxico sinérgico o interacción entre procesos patológicos, se produciría una aceleración de la atrofia e incrementos de difusión que se extenderían siguiendo un patrón característico que ha sido definido como la huella cortical de la EA (Dickerson et al., 2009). Los resultados presentados en esta tesis tienen implicación directa en la investigación y en la práctica clínica. En primer lugar, en relación a los modelos de evolución de biomarcadores de la EA (Jack et al., 2013) ya que esta fase temprana de engrosamiento cortical no está contemplada en los modelos actuales. Nuestro modelo ayudaría a integrar los resultados contradictorios previos en la literatura en relación a los efectos del amiloide sobre la estructura cerebral. Los modelos actuales, no contemplan la interacción/sinergia entre biomarcadores que rigen el mencionado proceso bifásico. En segundo lugar, los resultados tienen implicaciones en el diseño de los ensayos clínicos, tanto en la selección de pacientes como en el uso subrogado de la resonancia como marcador de eficacia, ayudando a entender algunos resultados inesperados de los ensayos clínicos previos con inmunoterapia anti-amiloidea. Finalmente, la difusión cortical podría ser un marcador precoz en el curso de la EA. Futuros estudios multimodales de resonancia magnética y líquido cefalorraquídeo que incorporen PET de inflamación y de Tau con seguimientos longitudinales serán claves para seguir estudiando los procesos fisiopatológicos que subyacen la EA preclínica.

Fecha de lectura	31 oct 2017
Idioma original	Inglés
Supervisor	Juan Fortea Ormaechea (Director/a) & Alberto Lleo Bisa (Director/a)