3D biohybrid hydrogels as artificial extracellular matrix for CAR T cell and organoid culture

Resumen

Esta tesis describe el desarrollo de nuevos hidrogeles biohíbridos compuestos por polietilenglicol (PEG) – heparina como matrices extracelulares artificiales para aplicaciones en inmunoterapia y como modelos de cáncer. En particular, nos centramos en mejorar la producción ex vivo de productos de células CAR T para inmunoterapia contra el cáncer, y en el establecimiento de modelos de organoides tumorales (tumoroides) tanto hematológicos como sólidos. Con estos objetivos, se dirigieron esfuerzos a optimizar no solo las propiedades mecánicas y estructurales de los hidrogeles biohíbridos, sino también las bioquímicas, mediante la incorporación de biomoléculas relevantes a través de diferentes estrategias químicas. Además, se evaluó la introducción de un control dinámico en los hidrogeles mediante enlaces supramoleculares reversibles._x000D_ _x000D_ Más concretamente, el capítulo 2 muestra la preparación y caracterización de los hidrogeles biohíbridos desarrollados y utilizados en esta tesis. Se presenta la síntesis de heparina funcionalizada con maleimida (Hep) y su gelificación con polietilenglicol de 4 brazos (PEG) para formar los hidrogeles estándar, junto con las distintas modificaciones realizadas. Se utilizó un enfoque de caracterización multitécnica para todos los hidrogeles descritos._x000D_ _x000D_ En el capítulo 3, se estudian y optimizan las características fisicoquímicas de nuevos hidrogeles PEG-Hep con propiedades que imitan los ganglios linfáticos para la producción ex vivo de productos de células CAR T. Este capítulo incluye uno de los artículos publicados recopilados en esta tesis._x000D_ _x000D_ En el capítulo 4, se discute la importancia de las biomoléculas, concretamente citoquinas y moléculas de adhesión, en la modulación de funciones inmunitarias mediante el comportamiento de células T humanas primarias. En particular, los hidrogeles PEG-Hep se funcionalizan mediante interacciones electrostáticas con citoquinas (CCL21, CCL19) y moléculas de adhesión (ICAM-1) para imitar los ganglios linfáticos, y se evalúa su impacto en la proliferación de células T. Sorprendentemente, se observó que los iones fosfato presentes en los medios biológicos juegan un papel clave en la interacción entre la citoquina CCL21 y la heparina._x000D_ _x000D_ En el capítulo 5, se evalúan hidrogeles con enlaces supramoleculares para introducir propiedades dinámicas en el sistema y obtener un hidrogel reversible. La estrategia elegida para ello fue una reacción anfitrión-ligando compuesta por derivados de fenilalanina (Phe) unidos a la matriz del hidrogel como ligandos y cucurbit[8]urilo (CB8) como anfitrión supramolecular._x000D_ _x000D_ En el capítulo 6, se discuten las ventajas de los hidrogeles biohíbridos, que combinan polímeros de origen sintético y natural, como matrices extracelulares artificiales para el cultivo de organoides y tumoroides. Este capítulo incluye el segundo de los artículos publicados recopilados en esta tesis._x000D_ _x000D_ Finalmente, en el capítulo 7, se evalúan hidrogeles biohíbridos para el cultivo de modelos organoides de cáncer tanto hematológico como sólido. En concreto, se valoran modelos de cáncer colorrectal y linfoma folicular derivados de pacientes utilizando hidrogeles PEG-Hep._x000D_ _x000D_ El último capítulo está dedicado a las conclusiones y a las perspectivas futuras de esta tesis. Además, se incluye mi trayectoria científica para explicar las actividades complementarias realizadas durante la tesis, como la asistencia a congresos o la supervisión de estudiantes de máster._x000D_ _x000D_ En resumen, el trabajo de esta tesis doctoral contribuye al desarrollo de biomateriales avanzados compuestos por hidrogeles biohíbridos para aplicaciones oncológicas. En particular, se han explorado hidrogeles que imitan tejidos para dos aplicaciones complementarias en campos prometedores y en expansión como la inmunoterapia y los modelos de cáncer basados en organoides.

Fecha de lectura	27 nov 2025
Idioma original	Inglés
Institución de lectura	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Judit Guasch Camell (Director/a)