Altered tubulin detyrosination due to SVBP malfunction induces cytokinesis failure and senescence, underlying a complex hereditary spastic paraplegia

La senescencia, marcada por la detención permanente del ciclo celular puede contribuir a la disminución del potencial regenerativo y de la función neuronal, promoviendo así trastornos neurodegenerativos. En este estudio, empleamos secuenciación del exoma completo para identificar una variante sin sentido bialélica no reportada previamente en SVBP (p.Leu49Pro) en seis pacientes de tres familias no relacionadas. Estos individuos afectados presentan un complejo espasticopatía hereditaria (HSP), neuropatía periférica, apraxia verbal e incapacidad intelectual, exhibiendo un fenotipo más leve comparado con los pacientes con mutaciones SVBP sin sentido previamente descritas. En consonancia con el papel primario de SVBP como chaperona necesaria para la destirosinación mediada por VASH, tanto los fibroblastos del paciente con la mutación p.Leu49Pro, y las células HeLa que albergan una desactivación de SVBP exhiben inestabilidad dinámica microtubular y alteraciones en el tráfico del componente material pericentriolar (PCM) y cohesión del centrosoma. En los fibroblastos de pacientes, se observaron anomalías estructurales en el centrosoma que desencadenan errores mitóticos y senescencia celular. Cabe destacar que la senescencia prematura caracterizada por niveles elevados de p16INK4 también se observó en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes. En conjunto, nuestros hallazgos subrayan el papel crítico de SVBP en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso central, proporcionando nuevos conocimientos que asocian la falla de citoquinesis con enfermedades motoras corticales e incapacidad intelectual.