Vulnerabilidad de las motoneuronas postnatales axotomizadas: ¿está su destino ligado a su propia inmadurez?

Las lesiones nerviosas en la etapa posnatal provocan una pérdida masiva de motoneuronas. Esta vulnerabilidad contrasta con la robusta supervivencia y capacidad regenerativa de las neuronas adultas. Dado que la lesión del plexo braquial es el tipo de lesión obstétrica más frecuente, los neonatos pueden sufrir una discapacidad motora permanente de la extremidad superior, sin que exista un tratamiento específico para reducir o incluso prevenir esta pérdida neuronal. A pesar de que estudios clásicos del siglo pasado abordaron este tema, la literatura reciente en este campo es escasa y, por lo tanto, no se ha beneficiado de técnicas de investigación innovadoras, y el mecanismo que conduce a esta pérdida neuronal aún es objeto de debate. Por lo tanto, el objetivo del presente proyecto es investigar más a fondo las causas que inducen la muerte de motoneuronas cuando se producen lesiones nerviosas en la etapa neonatal. Resultados previos en nuestro laboratorio indican que las motoneuronas postnatales se encuentran en un estado de transición entre el desarrollo y la madurez, con una disminución de su capacidad intrínseca de crecimiento remanente de la etapa embrionaria, pero aún inmaduras para activar un programa regenerativo robusto en respuesta a una lesión, como el observado en adultos. Así, el objetivo del presente proyecto es investigar el papel del estado basal de las motoneuronas postnatales en su susceptibilidad a la axotomía. Nuestra hipótesis es que la inmadurez de estas neuronas, que se encuentran en un estado transitorio entre la etapa embrionaria y la edad adulta, podría ser el principal impedimento para afrontar una situación estresante como una lesión axonal. Proponemos que las neuronas neonatales también podrían encontrarse en un estado metabólico transitorio, pasando del metabolismo glicolítico de las neuronas embrionarias al oxidativo característico de las neuronas adultas, lo que les confiere neuroprotección en situaciones de estrés. Estas neuronas postnatales también se encuentran en transición de un efecto gabaérgico excitatorio a uno inhibitorio, lo que les confiere un estado hiperexcitatorio, aumentando su fragilidad a estresores. Sin embargo, debido a que las causas que provocan la muerte de las motoneuronas podrían ser múltifactoriales, el proyecto también explorará la posible contribución de la microglía, que presenta un mayor perfil fagocítico en estas etapas, y la inmadurez de las células de Schwann. Utilizaremos un modelo experimental para investigar el papel de la misma motoneurona así como el de la glía en su vulnerabilidad a la axotomía. El impacto funcional de estos factores se explorará mediante intervenciones farmacológicas y genéticas, con el objetivo de dilucidar cuáles son los principales factores implicados en la muerte masiva de motoneuronas cuando se lesionan en etapas postnatales tempranas. Paralelamente, estableceremos un modelo humanizado in vitro de axotomía, derivando motoneuronas humanas a partir de células madre pluripotentes inducidas y cultivándolas en cámaras microfluídicas diseñadas específicamente para facilitar un montaje más cercano al entorno in vivo. Finalmente, corroboraremos nuestros resultados in vivo del modelo murino en nuestro modelo humanizado in vitro. Esperamos que los hallazgos nos permitan avanzar en el diseño de estrategias para revertir o minimizar esta importante pérdida neuronal en las etapas postnatales, y así reducir los devastadores déficits funcionales.