ANALISIS TRANSCRIPCIONAL Y MODULACION FUNCIONAL DE CIRCUITOS NEURONALES DE MEMORIA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) SE CARACTERIZA POR LA PERDIDA PROGRESIVA DE LA MEMORIA Y SINTOMAS NEUROSIQUIATRICOS ASOCIADOS A CAMBIOS PATOLOGOGICOS EN CIRCUITOS NEURONALES. ESTUDIOS RECIENTES INDICAN QUE CAMBIOS EN LA NEUROTRANSMISION EXCITATORIA GLUTAMATERGICA E INHIBITORIA PODRIAN CONTRIBUIR A ALTERACIONES EN LA ACTIVIDAD NEURONAL EXCITATORIA/INHIBITORIA EN CIRCUITOS NEURONALES DE MEMORIA EN LA EA, AUNQUE LOS MECANISMOS NEURONALES QUE RELACIONAN LA NEUROPATOLOGIA ASOCIADA A LA EA CON LOS CAMBIOS FUNCIONALES DE LAS NEURONAS EXCITADORAS (P.EJ. GLUTAMATERGICAS) E INHIBITORIAS (P.EJ. PARVALBUMINA) Y LA PERDIDA DE MEMORIA SE DESCONOCEN. ESTUDIOS RECIENTES DE NUESTRO LABORATORIO DEMUESTRAN QUE LA ACUMULACION DE B-AMILOIDE Y TAU TIENE UN EFECTO COOPERATIVO NEGATIVO EN LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y LA ACTIVACION NEURONAL EN EL HIPOCAMPO EN NUEVOS RATONES DOBLE TRANSGENICOS APP/TAU QUE DESARROLLAN PATOLOGIAS CEREBRAL AMILOIDE, TAU Y SINAPTICA. LA DESREGULACION TRANSCRIPCIONAL EN TIPOS CELULARES ESPECIFICOS ESTA ASOCIADA A LA PATOLOGIA SINAPTICA Y LOS DEFICITS DE MEMORIA EN ETAPAS PATOLOGICAS TEMPRANAS DE LA EA, AUNQUE POR EL MOMENTO SE DESCONOCEN LOS PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES NEURALES EXCITATORIOS E INHIBITORIOS QUE CONTRIBUYEN AL DETERIORO COGNITIVO EN LA EA. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA DESREGULACION DE PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES CLAVE EN NEURONAS EXCITATORIAS E INHIBIDORAS SUBYACE A LA VULNERABILIDAD NEURONAL SELECTIVA QUE CONTRIBUYE A LA DISFUNCION DE LOS CIRCUITOS NEURONALES DE MEMORIA EN LA EA. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES DILUCIDAR LOS PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES DE LAS NEURONAS EXCITATORIAS (GLUTAMATERGICAS) E INHIBIDORAS (PARVALBUMINA) ASOCIADOS A LA PERDIDA DE MEMORIA EN LA EA. PARA ELLO, APLICAREMOS METODOLOGIAS DE TRANSCRIPTOMICA ESPECIFICA CELULAR Y ESPACIAL, ANALISIS BIOINFORMATICOS DE INTEGRACION GENICA Y ACTIVIDAD NEURONAL IN VIVO, ASI COMO TECNICAS DE QUIMIOGENETICA Y TERAPIA GENICA EN NUEVOS RATONES TRANSGENICOS APP/TAU RIBO_TAG (ATARI). LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON: 1) IDENTIFICAR LOS PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES EXCITATORIOS E INHIBITORIOS EN EL HIPOCAMPO QUE CONTRIBUYEN A LA PERDIDA TEMPRANA DE MEMORIA EN RATONES TRANSGENICOS APP/TAU; 2) MODULAR LA ACTIVIDAD DE LOS CIRCUITOS NEURALES EXCITATORIOS DEL HIPOCAMPO PARA MEJORAR Y/O REVERTIR LOS CAMBIOS PATOLOGICOS, TRANSCRIPCIONALES Y DE MEMORIA RELACIONADOS CON LA EA. LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO SON FUNDAMENTALES PARA COMPRENDER MEJOR COMO LA NEUROPATOLOGIA TAU Y BETA-AMILOIDE CAUSAN VULNERABILIDAD NEURONAL ESPECIFICA QUE SUBYACE A LA DISFUNCION DE LOS CIRCUITOS DE MEMORIA NEURONAL EN LA EA, UN PASO CLAVE PARA DESARROLLAR NUEVAS ESTRATEGIAS DIAGNOSTICAS Y TERAPEUTICAS PERSONALIZADAS PARA LA DEMENCIA.