Terapia dirigida basada en ERK5 para el tratamiento del carcinosarcoma uterino

El carcinosarcoma uterino (UCS) es una neoplasia ginecológica rara pero altamente agresiva, caracterizada por una diseminación metastásica temprana, resistencia a los tratamientos y un pronóstico desfavorable. A pesar de un manejo agresivo basado en cirugía y quimioterapia con carboplatinopaclitaxel, la supervivencia a largo plazo se mantiene por debajo del 35%, y los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) muestran una eficacia limitada en UCS, en gran parte debido a un microambiente tumoral (TME) altamente inmunosupresor. Existe, por tanto, una necesidad clínica urgente no cubierta de identificar nuevas vulnerabilidades moleculares y estrategias terapéuticas para abordar el UCS. TARGETUCS propone que la vía de señalización MAPK ERK5 regula la progresión y la evasión inmunitaria del USC, y que la inhibición selectiva de ERK5 constituye una estrategia terapéutica dirigida eficaz para limitar el crecimiento tumoral y restaurar la inmunidad antitumoral. Esta hipótesis está respaldada por sólidos datos preliminares que demuestran que la inhibición de ERK5 suprime la proliferación de células de UCS, sensibiliza a las células de UCS a la quimioterapia y remodela el TME inmunitario en modelos murinos sinérgicos de UCS, reduciendo las células T reguladoras y los macrófagos M2-like infiltradas en estos tumores, al tiempo que incrementa la infiltración y la actividad de linfocitos T CD8⁺ citotóxicos. El proyecto integra cuatro objetivos complementarios. En primer lugar, se definirá el papel intrínseco tumoral de ERK5 en la proliferación, invasión y quimiorresistencia del UCS mediante el uso de inhibidores farmacológicos, un degradador de ERK5 y la ablación genética, empleando múltiples líneas celulares de UCS y modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX). En segundo lugar, se llevará a cabo un cribado genómico global CRISPR/Cas9 knockout inducible para identificar vulnerabilidades dependientes e independientes de ERK5 en UCS. Este enfoque permitirá descubrir interacciones de letalidad sintética con ERK5, mecanismos de resistencia a los inhibidores de ERK5, además de los genes implicados la viabilidad celular del UCS, facilitando la identificación de nuevas dianas moleculares y terapéuticas, así como biomarcadores predictivos. En tercer lugar, el proyecto investigará el papel inmunomodulador de ERK5 en la configuración del TME del UCS, centrándose en la diferenciación de células T reguladoras inducida por TGF-β, la polarización de macrófagos M2-like inmunosupresores y los programas imunosupresores dependientes de ERK5 en fibroblastos asociados al cáncer (CAFs). En cuarto lugar, se realizarán estudios mecanísticos con la finalidad de establecer cómo ERK5 regula el agotamiento de las células T CD8⁺ a través del control del punto de control PD-1 y de la supresión mediada por TGF-β. Finalmente, TARGETUCS evaluará la inhibición de ERK5 como una estrategia para potenciar la pobre eficacia de las inmunoterapias antiPD-1 y antiPD -L1 en modelos de UCS inmunocompetentes. Mediante la integración de la señalización intrínseca tumoral, la genómica funcional y la regulación inmunitaria, este proyecto aspira a generar conocimiento mecanístico, identificar nueva dianas y desarrollar estrategias traslacionales que mejoren el pronóstico de los pacientes con UCS, con una posible aplicación a otros tumores inmunológicamente fríos.