Restaurando la Resiliencia Neuroinmune: Modulación mediante Cronocinas de la Microglía y la Comunicación Intercelular durante el

El envejecimiento afecta profundamente a la función cerebral al promover la senescencia celular, la inflamación crónica de bajo grado (inflammaging) y la disrupción de las redes de comunicación que integran a neuronas, microglía y astrocitos. La microglía, como principal reguladora de la homeostasis neuroinmune, adquiere progresivamente, con la edad, fenotipos senescentes y proinflamatorios, alterando no solo sus funciones, sino también sus interacciones con las células circundantes y contribuyendo a procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales el envejecimiento perturba la comunicación de la microglía con otras células del sistema nervioso, así como la posibilidad de revertir estas disfunciones, siguen poco definidos. Nuestros trabajos previos demuestran que la cronocina klotho prolonga la vida, rejuvenece los perfiles epigenéticos neuronales y mejora la cognición in vivo. Siguiendo esta línea, hemos diseñado recientemente HEBE, una cronocina quimérica de nueva generación creada para potenciar las acciones anti -envejecimiento de klotho mediante la incorporación de las subunidades sTREM2 (para mejorar la regulación microglial) y TIMP2 (para apoyar la función vascular). Nuestros primeros resultados muestran que HEBE mejora los déficits de memoria en un modelo de enfermedad de Alzheimer, respaldando su potencial terapéutico. El objetivo principal de este proyecto es determinar los mecanismos celulares y moleculares mediante los cuales klotho y HEBE modulan la senescencia, la neuroinflamación y la comunicación intercelular en modelos humanos y animales de envejecimiento y neurodegeneración. Utilizando células cerebrales humanas derivadas de iPSCs, ratones envejecidos con depleción/re-población controlada de microglía y dos modelos de envejecimiento patológico (SAMP8 y APP/Tau), abordaremos: (i) la caracterización de los cambios inducidos por cronocinas en senescencia y metabolismo microglial, (ii) la definición de los mecanismos microglía-dependientes versus microglía-independientes durante el envejecimiento fisiológico y (iii) la determinación del papel de la microglía en la eficacia de las cronocinas en el envejecimiento patológico. Este proyecto avanzará el conocimiento fundamental sobre la resiliencia neuroinmune e identificará nuevos puntos de intervención para restaurar la homeostasis microglial, contribuyendo al desarrollo de estrategias innovadoras para un envejecimiento cerebral saludable.