Regulación de la expresión de los subtipos somáticos de la histona H1 y su papel en cáncer

La histona H1 participa en la regulación de la estructura de la cromatina. En humanos, hay once subtipos de H1, siete se expresan en células somáticas (H1.0-H1.5 y H1X) y cuatro son específicos de la línea germinal. La presencia de múltiples subtipos H1 plantea la cuestión de si están funcionalmente diferenciados o son redundantes. La variabilidad observada en la composición y proporciones de los subtipos de H1, conocida como complemento deH1, respalda su especificidad funcional. Sin embargo, la pérdida de uno o dos subtipos de H1 se compensa con los subtipos restantes, lo que indica cierta redundancia funcional. Se han identificado alteraciones en los subtipos H1 en varias enfermedades, especialmente en el cáncer, lo que resalta la importancia del estudio de la regulación H1. El objetivo general de este proyecto es estudiar los mecanismos moleculares que regulan los subtipos somáticos H1 y su papel en el cáncer. Analizaremos la regulación transcripcional del promotor de la H1.0, subtipo que suele estar asociado a la compensación de H1, y cuáles son los cambios que provocan el aumento de este subtipo tras la depleción parcial de varios subtipos de H1. A nivel postranscripcional, examinaremos el papel la marca del epitranscriptoma m5C en la regulación de los transcritos de H1 e investigaremos su interacción con m6A, marca que hemos demostrado, está implicada en la regulación de varios subtipos de H1. Hemos descubierto que los transcritos de H1.2 y H1.4 están enriquecidos en proteínas pertenecientes a los gránulos de estrés. Así, estudiaremos el papel de este compartimento subcelular sin membrana en el metabolismo de los transcritos de H1. Los resultados de estos objetivos proporcionarán nuevos conocimientos sobre los mecanismos que regulan los subtipos de H1 y que sustentan la variabilidad del complemento de H1 y la compensación entre subtipos. Respecto al papel de la H1 en el cáncer, estudiaremos la leucemia mieloide crónica (LMC) y el melanoma. Basados en resultados previos de nuestro grupo, validaremos el uso de los niveles de histona H1 en la sangre periférica de pacientes con leucemia mieloide crónica como biomarcador predictivo de resistencia a imatinib, y exploraremos si la modificación del complemento H1, aumentando subtipos específicos, puede superar o atenuar la resistencia a este medicamento. En el caso del melanoma, hemos observado que el complemento de H1 es muy heterogéneo en las líneas celulares de este tipo de cáncer y que los subtipos de H1 se distribuyen diferencialmente en los perfiles moleculares identificados en secciones de tejido mediante MALDI-imaging. A partir de esta información, exploraremos el complemento de H1 asociado a cada perfil molecular. También analizaremos si los cambios en el complemento de H1 pueden relacionarse con la respuesta a inhibidores de BRAF y MEK en un modelo celular y si se correlacionan con los perfiles moleculares encontrados en las secciones de tejido. Nuestros resultados permitirán caracterizar las alteraciones de los subtipos de H1 y su relación con la resistencia a las terapias utilizadas en la leucemia mieloide crónica y el melanoma, mejorando nuestra comprensión de la histona H1 y su papel en el cáncer.