Regulació de la guanilil ciclasa soluble astroglial per agents inflamatoris. Mecanisme i implicacions funcionals

La guanilil ciclasa soluble (sGC) es la principal diana fisiológica del óxido nítrico (NO). En el sistema nervioso central (SNC), el GMP cíclico (cGMP), formado por estimulación de la sGC por NO tanto en neuronas como en astroglía, ha sido implicado en la regulación de la plasticidad sináptica, el desarrollo cerebral, la nocicepción y la secreción neuroendocrina. Existen abundantes datos sobre la inducción de NO sintasa de tipo 2 (NOS-2) por agentes inflamatorios en células del SNC, especialmente microglía y astroglía, tanto in vitro (cultivos) como en modelos animales de neuroinflamación y en tejido post-mortem de humanos con Esclerosis Múltiple, Alzheimer y Parkinson. Los elevados niveles de NO que pueden alcanzarse en estas situaciones han sido implicados en la neurotoxicidad. En contraste, se sabe muy poco sobre la regulación de la formación de cGMP durante la neuroinflamación y existen datos contradictorios sobre su implicación en la neurotoxicidad. En nuestro laboratorio, hemos obtenido recientemente evidencias de que el tratamiento con endotoxina bacteriana (LPS), citoquinas pro-inflamatorias (IL-1\beta, TNF-\alpha) y péptidos \beta-amiloides disminuye la capacidad de la astroglía de generar cGMP en respuesta a NO y que ello es consecuencia de una disminución en la expresión de la sGC. Esto podría constituir un mecanismo que impidiera una excesiva señalización vía cGMP, aun cuando los niveles de NO fuesen elevados. También, hemos observado que la IL-1\beta induce la salida al medio extracelular del cGMP formado en astroglía. En este proyecto nos proponemos ampliar estos estudios