Regulació de la funció de les unions adherents de les cèl·lules epitelials

La correcta diferenciación de las células epiteliales requiere el establecimiento de uniones intercelulares adecuadas. Una proteína esencial para la formación de las uniones adherentes es la E-cadherina cuya funcionalidad está regulada por proteínas asociadas (cateninas b, a, g, y p120) que la unen al citoesqueleto de actina. La relevancia patológica del control de la función de la E-cadherina viene evidenciada por las frecuentes alteraciones existentes en los tumores epiteliales. El proyecto plantea como objetivo fundamental estudiar el mecanismo de regulación de las uniones adherentes y desmosomas. Concretamente, se pretende determinar cómo se regula la funcionalidad de la E-cadherina por modificaciones covalentes (fosforilación) en sí misma o en las proteínas asociadas (b-catenina, a-catenina, p120-catenina, plakoglobina, presenilina 1) Para ello, y de manera más especifica: a) se compararán las funciones de la plakoglobina con las de la b-catenina, analizando si las quinasas que fosforilan estas proteínas en residuos homólogos, inducen o no efectos equivalentes en una y otra, y determinando si la fosforilación de la plakoglobina es responsable del intercambio de esta proteína de los desmosomas a las uniones adherentes. Basándonos en los conocimientos sobre la estructura de la b-catenina que nuestro grupo ha generado, se determinará como la fosforilación de b-catenina y plakoglobina influye en la interacción con otros cofactores implicados en su papel como co-activador transcripcional (b-catenina) o inhibidor (plakoglobina); b) se identificará el papel de p120-catenina en la fincionalidad de las uniones adherentes, especialmente su posible papel regulador como acoplador de quinasas al complejo de adhesión (tal como sugieren datos previos de nuestro grupo), su efecto en la regulación de la vida media de la E-cadherina y su acción en la dimerización de la E-cadherina; c) se analizará la regulación de la E-cadherina por proteínas G de la familia ras (..)