MODULACION DE LA PROTEINA QUINASA D1 MEDIANTE TERAPIA GENICA COMO NUEVA APROXIMACION TERAPEUTICA PARA LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA

ENTRE LOS TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS PROGRESIVOS QUE AFECTAN A LAS MOTONEURONAS (MN), LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES LA FORMA MAS COMUN. LA ELA ES UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA FATAL, DE APARICION EN ADULTOS, CAUSADA POR LA PERDIDA SELECTIVA DE MNS. LA ELA AFECTA A MILES DE PERSONAS CADA AÑO EN EUROPA, PRODUCE IMPORTANTES COSTES SANITARIOS Y COMPROMETE LA ECONOMIA FAMILIAR Y LA SALUD DE LOS CUIDADORES. LA ELA ES UNA ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL COMPLEJA, HECHO QUE DIFICULTA EL HALLAZGO DE TERAPIAS EFECTIVAS. AUNQUE, EN LA ELA, MUCHOS TIPOS CELULARES SUFREN ALTERACIONES, EL RESULTADO ES QUE LAS MNS NO PUEDEN MANTENER SUS PROYECCIONES AXONALES Y LA INERVACION MUSCULAR ADECUADA. POR LO TANTO, LA IDENTIFICACION Y EXPLORACION DE DIANAS TERAPEUTICAS PLEIOTROPICAS PARA MODIFICAR SIMULTANEAMENTE VARIOS MECANISMOS PATOLOGICOS QUE AFECTAN A LAS MNS ES UN DESAFIO EMERGENTE PARA LA ELA. LA PROTEINA QUINASA D1 (PKD1) FORMA PARTE DE LA FAMILIA DE LAS PROTEINAS PKD POCO EXPLORADA EN LAS NEURONAS, Y SIN EXPLORAR EN LA ELA. LA ACTIVACION DE PKD1 AYUDA A LAS NEURONAS A LUCHAR CONTRA EL ESTRES OXIDATIVO Y LA APOPTOSIS, MODULA LA PLASTICIDAD SINAPTICA, EL MICROAMBIENTE NEURONAL Y DISTINTOS FACTORES DE TRANSCRIPCION, LO QUE SUGIERE QUE LA ACTIVACION DE PKD1 PUEDE POTENCIAR DIVERSOS MECANISMOS DE SUPERVIVENCIA NEURONAL. EN EL PROYECTO PKDALS, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE I) LA DESACTIVACION O LA DESREGULACION DE PKD1 SE PRODUCE EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA ELA Y II) QUE, EN CONSECUENCIA, LA ACTIVACION SOSTENIDA DE PKD1 EN RATONES Y MNS INDUCIDAS DERIVADAS DE HUMANOS PODRIA MEJORAR EL CURSO DE LA ENFERMEDAD Y LA TOXICIDAD CELULAR, RESPECTIVAMENTE, EVITANDO LA DEGENERACION DE LAS MNS. POR ESO, LA SOBREEXPRESION DE PKD1 ACTIVO MEDIANTE TERAPIA GENICA BASADA EN VECTORES ADENOASOCIADOS PARA LOGRAR NIVELES ALTOS Y SOSTENIDOS DE PKD1 ACTIVADO EN MNS SE EXPLORARA COMO UN OBJETIVO TERAPEUTICO PARA LA ELA. PARA CONFIRMAR NUESTRA HIPOTESIS, PLANEAMOS CUATRO OBJETIVOS: I) INVESTIGAR EL PAPEL DE PKD1 EN LA DEGENERACION DE MNS, EVALUANDO LOS CAMBIOS EN LOS NIVELES DE PKD1 Y LA ACTIVACION A LO LARGO DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD EN LOS RATONES TRANSGENICOS SOD1G93A; II) EVALUAR LA EFICACIA TERAPEUTICA DE UN VECTOR VIRAL QUE SOBREEXPRESA PKD1 ACTIVA MEDIANTE ADMINISTRACION INTRATECAL EN LA MEDULA ESPINAL DE RATONES SOD1G93A; III) INVESTIGAR EL PAPEL DE PKD1 EN LA DEGENERACION DE MNS EN HUMANOS, MEDIANTE LA EVALUACION DE LOS NIVELES Y LA ACTIVACION DE PKD1 EN MUESTRAS DE MEDULA ESPINAL DE PACIENTES CON ELA Y EN MNS HUMANAS DERIVADAS DE CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (IPSC) DE PACIENTES CON ELA, Y IV) EVALUAR LA EFICACIA DEL VECTOR VIRAL QUE SOBREEXPRESA PKD1 ACTIVA PARA PREVENIR LA MUERTE NEURONAL EN CULTIVOS DE MNS DERIVADAS DE IPSCS DE PACIENTES CON ELA SOMETIDOS A ESTRES CELULAR. LAS METODOLOGIAS A EMPLEAR EN PKDALS SON ALTAMENTE INTERDISCIPLINARIAS Y SE BASAN EN LA INVESTIGACION DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR, ELECTROFISIOLOGIA, MORFOLOGIA Y TERAPIA GENICA EN EL MODELO DE RATONES TRANSGENICOS CON ELA, EN MNS INDUCIDAS DERIVADAS DE PACIENTES CON ELA Y EN MUESTRAS DE MEDULA ESPINAL HUMANA. LOS HALLAZGOS Y RESULTADOS DE PKDALS IMPACTARAN, SI TIENEN EXITO, EN LA MEJORA DE LA CALIDAD DE VIDA Y EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON ELA.