AGREGACION DE PROTEINAS: IMPLEMENTACION DE NUEVAS ESTRATEGIAS BIOMEDICAS, ESTRUCTURALES Y NANOTECNOLOGICAS

LA AGREGACION DE PROTEINAS ESTA INTIMAMENTE LIGADA AL DESARROLLO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS, GENERANDO UNA DEMANDA URGENTE DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA ESTAS ENFERMEDADES. UN PRIMER OBJETIVO DEL PROYECTO ES AVANZAR EN EL DESARROLLO DE TRATAMIENTOS PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP) Y LAS TAUPATIAS. LA PERDIDA DE NEURONAS DOPAMINERGICAS (DA) EN EL CEREBRO DE LOS PACIENTES CON EP DETERIORA SUS FUNCIONES MOTORAS Y COGNITIVAS. EVIDENCIAS SOLIDAS RELACIONAN LA AGREGACION DE LA PROTEINA A-SINUCLEINA (ASYN) Y LA MUERTE DE LAS NEURONAS DA. LOS OLIGOMEROS SE CONSIDERAN RESPONSABLES DE LA TOXICIDAD ASOCIADA A LA AGREGACION DE ASYN Y, POR TANTO, DIANAS TERAPEUTICAS; SIN EMBARGO, ESTAS ESPECIES SE HAN CONSIDERADO TRADICIONALMENTE INATACABLES DEBIDO A SU NATURALEZA DINAMICA Y TRANSITORIA. RECIENTEMENTE HEMOS DETERMINADO LA ARQUITECTURA DE LOS OLIGOMEROS DE ASYN, DESCUBRIENDO UNA REGION RESPONSABLE DE SUS PROPIEDADES TOXICAS. ESTO PERMITE ATACAR ESPECIFICAMENTE ESTAS ESPECIES NOCIVAS SIN AFECTAR A LA PROTEINA SINAPTICA FUNCIONAL. EXPLOTAREMOS DOS ESTRATEGIAS COMPLEMENTARIAS, A SABER, PEPTIDOS HELICOIDALES HUMANOS Y NANO-ANTICUERPOS, PARA BLOQUEAR LOS OLIGOMEROS DE ASYN Y SUS EFECTOS NEUROTOXICOS. COMO EN EL CASO DE ASYN, LA AGREGACION DE LA PROTEINA TAU DESEMBOCA EN UN PROCESO NEURODEGENERATIVO. TAU ESTA RELACIONADA CON LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), ASI COMO CON LAS TAUOPATIAS, UN GRUPO DE TRASTORNOS EN LOS QUE LA PROTEINA FORMA INCLUSIONES NEURONALES Y/O GLIALES. COMO RESULTADO DE UNA RECIENTE CAMPAÑA DE CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO, HEMOS IDENTIFICADO UNA MOLECULA MUY POTENTE CAPAZ DE DETENER LA AGREGACION DE TAU. LA UTILIZAREMOS EN UN PROCESO DE REPOSICIONAMIENTO DE FARMACOS PARA IDENTIFICAR MOLECULAS QUE PUEDAN DETENER LA DEGENERACION NEURONAL ASOCIADA A LA AGREGACION DE TAU, CON PROPIEDADES QUE LES PERMITAN LLEGAR A LA CLINICA. A PESAR DE SU ASOCIACION CON ENFERMEDAD, LAS FIBRAS AMILOIDES TAMBIEN SON USADAS CON FINES FUNCIONALES POR DISTINTOS ORGANISMOS. MEDIANTE CRIO-MICROSCOPIA ELECTRONICA (CRYO-EM), HEMOS DETERMINADO A ALTA RESOLUCION LA ESTRUCTURA DE LOS AMILOIDES FUNCIONALES FORMADOS POR HNRNPDL-2, UNA PROTEINA HUMANA DE UNION A ARN (RBP) ASOCIADA A UNA DISTROFIA MUSCULAR HEREDITARIA. LA ESTRUCTURA OFRECE UNA EXPLICACION MECANICISTA DE LA ACTIVIDAD DE LA PROTEINA Y DEL ORIGEN DE LA ENFERMEDAD. EXISTEN OTRAS RBP RELACIONADAS CON ENFERMEDAD, COMO TIA1 EN ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA O RBFOX1 EN LA EA, PARA LAS QUE SE HA DESCRITO FORMACION DE AMILOIDES. SIN EMBARGO, AUN SE DESCONOCE LA ESTRUCTURA DE LOS AGREGADOS DE TIA1 Y RBFOX1 Y SU CONEXION CON LA PATOLOGIA. UTILIZAREMOS EL PODER DE LA CRIO-EM PARA ARROJAR LUZ SOBRE ESTOS ASPECTOS. LAS ESTRUCTURAS AMILOIDES SE EMPLEAN COMO BLOQUES DE CONSTRUCCION EN NANOTECNOLOGIA. LOS AMILOIDES FUNCIONALES COMO HNRNPDL-2 HAN SIDO SELECCIONADOS EVOLUTIVAMENTE PARA SER ALTAMENTE ORDENADOS, MODULARES, ESTABLES Y NO TOXICOS. UTILIZAREMOS DISEÑO E INGENIERIA DE PROTEINAS PARA CONVERTIR EL ANDAMIAJE AMILOIDE DE HNRNPDL-2 EN UN NANOMATERIAL BIOCOMPATIBLE CON APLICACION EN INMUNOTERAPIA. EN CONJUNTO, PRETENDEMOS EXPLOTAR NUESTRA EXPERIENCIA EN AGREGACION DE PROTEINAS PARA APORTAR SOLUCIONES TERAPEUTICAS EN NEURODEGENERACION, DESCUBRIR LA ARQUITECTURA MOLECULAR DE AMILOIDES FUNCIONALES Y CONSTRUIR NUEVOS NANOMATERIALES.