PAPEL DE LOS FACTORES DE LA FAMILIA NR4 EN LOS DEFICITS SINAPTICOS Y DE APRENDIZAJE EN ESTADIOS INICIALES DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), LA PRINCIPAL CAUSA DE DEMENCIA EN TODO EL MUNDO, ES UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA DEVASTADORA. EL FRACASO DE LAS TERAPIAS QUE PREVIENEN O RETRASAN LA PROGRESION DE LA EA EXIGE EL DESARROLLO DE TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS QUE NO SE BASAN NECESARIAMENTE EN LAS CARACTERISTICAS NEUROPATOLOGICAS CLASICAS DE LA ENFERMEDAD. LA DISFUNCION SINAPTICA Y LA PERDIDA DE CONEXIONES SINAPTICAS SON IMPORTANTES CORRELATOS DEL DETERIORO COGNITIVO QUE APARECE EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA ENFERMEDAD. ESTE HECHO RESPALDA LA IDEA DE QUE LAS ALTERACIONES DE LA SINAPSIS PROBABLEMENTE SUBYACEN A LOS PRIMEROS DEFICITS COGNITIVOS EN LA EA. COMPRENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA INTERRUPCION TEMPRANA DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA DE LAS SINAPSIS EXCITADORAS E INHIBITORIAS DEL HIPOCAMPO ES DE GRAN INTERES SI QUEREMOS SER CAPACES DE PREVENIR LA DISFUNCION COGNITIVA TEMPRANA Y LA PROGRESION DE LA EA ANTES DE LA APARICION DE LOS DISTINTIVOS HISTOPATOLOGICOS CLASICOS DE LA EA. RESULTADOS RECIENTES DE NUESTRO LABORATORIO Y DE OTROS HAN DEMOSTRADO: A) QUE LA DESREGULACION FUNCIONAL DE LOS RECEPTORES NUCLEARES HUERFANOS, NR4A1 Y NR4A2 EN MONDELOS EXPERIMENTALES DE EA, OCURRE EN ETAPAS TEMPRANAS Y B) QUE NR4A1 Y NR4A2 TIENEN UN IMPORTANTE PAPEL EN LA TRANSMISION Y LA PLASTICIDAD SINAPTICA EN EL HIPOCAMPO. TENIENDO EN CUENTA ESTOS ANTECEDENTES, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTA PROPUESTA SERA EVALUAR LA FUNCION DE LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA NR4A DE RECEPTORES NUCLEARES HUERFANOS EN LA PLASTICIDAD DEL HIPOCAMPO EN LAS SINAPSIS TANTO EXCITADORAS COMO INHIBITORIAS EN LA EA Y SI LA MODULACION DE SUS NIVELES DE EXPRESION Y FUNCION A TRAVES DE TERAPIA GENICA PODRIAN RESTAURAR LOS DEFICITS EN LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y APRENDIZAJE EN MODELOS MURENOS DE EA. LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE ESTOS FACTORES PUEDE CONSTITUIR UNA NUEVA ESTRATEGIA PARA ATACAR LA DISFUNCION SINAPTICA TEMPRANA EN LA EA Y PUEDEN ERIGIRSE EN UNAS DIANAS TERAPEUTICAS PROVECHOSAS PARA COMBATIR LA EA. DENTRO DEL CONTEXTO DEL PAPEL DE ESTOS FACTORES EN ETAPAS INICIALES DE LA EA, TAMBIEN EXPLORAREMOS SI LOS MIRNAS RELACIONADOS CON NR4A PODRIAN USARSE COMO BIOMARCADORES PARA SU DIAGNOSTICO TEMPRANO.