NUEVAS TERAPIAS ANTITUMORALES BASADAS EN LA PROPIEDADES INMUNOMODULADORAS DE LOS INHIBIDORES DE LA MAP KINASA ERK5

EL CANCER ES LA SEGUNDA CAUSA DE MUERTE EN LOS PAISES OCCIDENTALES, Y REPRESENTA UNA ENORME CARGA SOCIAL, SANITARIA Y ECONOMICA. DE RELEVANCIA PARA ESTA PROPUESTA, EL CANCER DE ENDOMETRIO (EC) ES EL SEXTO TUMOR MAS COMUN EN MUJERES. SIN EMBARGO, LA EFECTIVIDAD CLINICA DE LOS TRATAMIENTOS ACTUALES ES POBRE EN TUMORES AVANZADOS DE EC, POR LO QUE SE NECESITAN NUEVAS TERAPIAS PARA MEJORAR EL TRATAMIENTO ESTOS PACIENTES DE ALTO RIESGO. LOS AGENTES INMUNOTERAPEUTICOS HAN COBRADO UNA GRAN IMPORTANCIA PARA EL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES, MEJORANDO SIGNIFICATIVAMENTE SU PRONOSTICO. SIN EMBARGO, SON POCOS LOS PACIENTES CON EC RESPONDEN A LA INMUNOTERAPIA. EN ESTE SENTIDO, EL USO DE INHIBIDORES DE LA PROTEINA KINASAS SE PERFILA COMO UNA HERRAMIENTA PARA MEJORAR LA INMUNOTERAPIA, YA QUE SE DIRIGEN TANTO AL TUMOR COMO A LAS CELULAS INMUNITARIAS. NUMEROSOS ESTUDIOS HAN MOSTRADO QUE LA MANIPULACION GENETICA O FARMACOLOGICA DE LA KINASA ERK5 TIENE UN GRAN IMPACTO EN LA PROLIFERACION Y VIABILIDAD DE CELULAS CANCEROSAS Y TUMORES. SIN EMBARGO, LOS DATOS OBTENIDOS CON LOS POCOS INHIBIDORES DE ERK5 DESARROLLADOS HASTA AHORA HAN SIDO CUESTIONADOS, YA QUE LOS INHIBIDORES DE ERK5 CLASICOS SON INESPECIFICOS Y SE DIRIGEN A OTRAS PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA PROGRESION DEL CANCER. EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS DESARROLLADO JWG-071, EL PRIMER INHIBIDOR ESPECIFICO DE ERK5 CON UN PERFIL FARMACOCINETICO FAVORABLE Y QUE MUESTRA ACTIVIDAD ANTITUMORAL. LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE JWG-071 RESULTA EN UNA REDUCCION DEL CRECIMIENTO DE XENOINJERTOS DE TUMOR ENDOMETRIAL, TANTO COMO MONOTERAPIA O POTENCIANDO LA QUIMIOTERAPIA ESTANDAR. NUESTROS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE JWG-71 TAMBIEN PODRIA POTENCIAR EL EFECTO CITOTOXICO DE LOS LINFOCITOS T Y LAS CELULAS NK. DE ACUERDO CON ESTO, NUESTROS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE EL TRATAMIENTO CON JWG-071 PODRIA RESULTAR EN UN MAYOR RECLUTAMIENTO DE CELULAS INMUNITARIAS HACIA LOS TUMORES. ADEMAS, JWG-071 PARECE INDUCIR LA MUERTE INMUNOGENICA (ICD) DE CELULAS CANCEROSAS, UN TIPO DE MUERTE QUE MEJORA LA CAPACIDAD DE LAS CELULAS DENDRITICAS PARA ESTIMULAR LA PRESENTACION DE ANTIGENOS TUMORALES A LAS CELULAS T. LA ACTIVIDAD DE UN INHIBIDOR ESPECIFICO DE ERK5 NO SE HA PROBADO EN MODELOS DE RATONES INMUNOCOMPETENTES. NUESTRO OBJETIVO ES CARACTERIZAR LAS PROPIEDADES INMUNOMODULADORAS DE NUESTRO ERK5I. HIPOTETIZAMOS QUE LA MODULACION DE LA ACTIVIDAD DE ERK5 CON UN INHIBIDOR ESPECIFICO MEJORA LA ACTIVIDAD ANTICANCERIGENA DE LAS CELULAS INMUNITARIAS, Y QUE LA ACTIVIDAD DE LA KINASA ERK5 ES UNA DIANA EFECTIVA PARA ABORDAR EL CANCER EC EN MODELOS ANIMALES INMUNOCOMPETENTES. DE SER ASI, ESTE PROYECTO AYUDARA A COMPRENDER EL PAPEL DE ERK5 EN EL SISTEMA INMUNITARIO, Y APOYARA EL DESARROLLO CLINICO DE JWG-071. EN ESTE PROYECTO USAREMOS EL CANCER DE ENDOMETRIO COMO PARADIGMA PARA DESAFIAR NUESTRO COMPUESTO, PROPONIENDO LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1. EFECTO INMUNOMODULADOR DE JWG-071 EN EL CELULAS DE CANCER DE ENDOMETRIO AVANZADO. 2. EFECTO INMUNOMODULADOR DE JWG-071 EN CELULAS INMUNITARIAS. 3. CARACTERIZACION DE LA INFILTRACION INMUNE DE TUMORES DE CANCER DE ENDOMETRIO HUMANO. 4. EFECTO INMUNOMODULADOR DE JWG-071 IN VIVO, EN UN MODELO SINGENICO DE CANCER DE ENDOMETRIO. ESPERAMOS QUE ESTE ESTUDIO CONTRIBUYA A ARROJAR NUEVA LUZ SOBRE EL MECANISMO POR EL QUE LAS TERAPIA DIRIGIDAS PUEDEN UTILIZARSE COMO ADYUVANTE DE LA INMUNOTERAPIA, ASI COMO A COMPRENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES DEL PERFIL INMUNORREGULADOR DE MAPK ERK5.