MODULATION OF G PROTEIN COUPLED RECEPTOR HETEROMERS BY LIGANDS AND PROTEINS

Los receptores acoplados a proteína G (RAPG) regulan multitud de procesos celulares, y su mal funcionamiento se traduce normalmente en resultados patológicos. Por lo tanto, forman una de las dianas terapéuticas más importantes (~34% de todos los medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EEUU). Sin embargo, estos medicamentos interaccionan con <10 % de todos los RAPG conocidos, pero representan el ~27 % de los beneficios en el mercado mundial de medicamentos terapéuticos, con ventas acumuladas para 2011-2015 de ~US$890,000 millones. Por lo tanto, la familia de RAPG está infrautilizada con respecto a su potencial para el descubrimiento de fármacos.
Esta propuesta ha abordado la desafiante tarea de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para la modulación de RAPG y el tratamiento del dolor. Más del 20% de los adultos en todo el mundo experimentan diferentes tipos de dolor crónico. Hay varios analgésicos aprobados disponibles, pero los nalgésicos actuales a menudo se ven obstaculizados por una eficacia insuficiente y/o efectos adversos graves (crisis de opiáceos).
Los nuevos enfoques que hemos tomado aprovechan las propiedades alostéricas de los RAPG. El alosterismo es el proceso por el cual la unión y/o función de un ligando endógeno o exógeno en un lugar (el sitio ortostérico) se ve influenciada por la unión de otro ligando (modulador alostérico) o proteína (dimerización homo/hetero) en un sitio topográficamente distinto (el sitio alostérico). Los RAPG también pueden participar en interacciones alostéricas proteína-proteína entre ellos, formando complejos constituidos por los mismos (homo) o diferentes (hetero) protómeros de receptor. Los fármacos que interaccionan con un heterómero pueden ser potencialmente más eficaces en un tipo de célula, dominio celular o enfermedad. Así hemos estudiado heterómeros entre receptores de opioides (MOR) con los receptores de galanina (Gal1R) y el receptor huerfano GPR88 como posibles dianas terapéuticas para eltratamiento del dolor y hemos diseñado moduladores alostéricos para receptores de cannabinoides. El objetivo del programa ha sido trasladar este nuevo conocimiento biológico en aplicaciones prácticas en el campo de la farmacología y el desarrollo de fármacos.