MECANISMOS DE NEURODEGENERACION Y NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN TAUPATIAS

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Y OTRAS TAUPATIAS PRESENTAN UNA DISFUNCION Y AGREGACION DE LA PROTEINA TAU, FORMANDO OVILLOS NEUROFIBRILARES INTRACELULARES (ONFS). A PESAR DE LOS DEPOSITOS DE PEPTIDO BETA AMILOIDE QUE TAMBIEN SE ENCUENTRAN EN LA EA, LOS ONFS CORRELACIONAN MEJOR CON LA DEMENCIA Y SEVERIDAD DE LA PATOLOGIA, Y ESTAN ESTRECHAMENTE ASOCIADOS CON LA MUERTE NEURONAL. SE HA DESCRITO QUE ALGUNAS MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES DE TAU PROMUEVEN SU AGREGACION Y PERDIDA DE FUNCION ANTES DE QUE SE PRODUZCA LA MUERTE NEURONAL, ENTRE LAS QUE SE INCLUYEN SU FOSFORILACION, UBIQUITINACION O CORTE POR CASPASAS. SIN EMBARGO, COMO SE REGULAN ESTAS MODIFICACIONES, Y SU CONTRIBUCION A LA MUERTE NEURONAL EN PARTICULAR Y A LA PROGRESION DE LA PATOLOGIA EN GENERAL SON CUESTIONES QUE TODAVIA TIENEN QUE SER RESUELTAS. EN NUESTRO GRUPO TENEMOS EVIDENCIAS QUE LA PROTEINA ANTI-APOPTOTICA NEURONAL FAIM-L (MOLECULA INHIBITORIA DE LA APOPTOSIS POR FAS) PUEDE ESTAR IMPLICADA EN ESTE PROCESO REGULATORIO. FAIM-L NORMALMENTE EVITA LA DEGRADACION DE XIAP, Y LO HACE IMPIDIENDO SU UBIQUITINACION; DE ESTA FORMA, SE FAVORECE LA INHIBICION DE LA CASPASA 3 Y CONSECUENTEMENTE, DE LA APOPTOSIS NEURONAL. FAIM-L TAMBIEN PARTICIPA EN LA REGULACION DE LAS FUNCIONES NO APOPTOTICAS DE LA CASPASA 3, QUE INCLUYEN LA PODA DE DENDRITAS Y LA REGULACION DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA, ENCONTRADAS ALTERADAS EN LAS TAUPATIAS. TAMBIEN SE HA DEMOSTRADO QUE FAIM-L POSEE CAPACIDADES ANTI-AGREGANTES. NOSOTROS HEMOS OBSERVADO QUE LOS NIVELES DE FAIM-L SE ENCUENTRAN REDUCIDOS EN CEREBROS DE PACIENTES DE EA Y EN MODELOS MURINOS DE EA QUE PRESENTAN PATOLOGIA DE TAU. ADEMAS, NUESTROS DATOS PRELIMINARES IN VITRO INDICAN QUE TAU Y FAIM-L INTERACCIONAN, Y QUE ESTO IMPIDE LA UBIQUITINACION DE TAU, ASOCIADA A FUNCIONES PATOLOGICAS PERO TAMBIEN FISIOLOGICAS DE TAU. EN ESTE CONTEXTO HIPOTETIZAMOS QUE, A TRAVES DE LA MODULACION DE SU UBIQUITINACION, FAIM-L PUEDE REGULAR FUNCIONES DE TAU Y MODIFICACIONES QUE LLEVEN A LA AGREGACION DE TAU Y A LA PATOLOGIA RELACIONADA; COMO CONSECUENCIA, LA RESTAURACION DE LOS NIVELES DE FAIM-L PODRIA PREVENIR LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA A LA PATOLOGIA DE TAU. NUESTROS OBJETIVOS SON DESCIFRAR EL PAPEL DE FAIM-L EN LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE TAU, Y PROBAR FAIM-L COMO NUEVA DIANA TERAPEUTICA PARA ESTAS PATOLOGIAS. PARA ALCANZAR DICHOS OBJETIVOS UTILIZAREMOS APROXIMACIONES IN VITRO CON LINEAS CELULARES NEURONALES INMORTALIZADAS Y CULTIVOS PRIMARIOS NEURONALES PARA EVALUAR EL PAPEL FISIOPATOLOGICO DE LA RELACION ENTRE TAU Y FAIM-L. ADEMAS, LOS NIVELES DE FAIM-L SERAN DETERMINADOS EN TEJIDO CEREBRAL HUMANO DE DIFERENTES ENFERMEDADES QUE PRESENTAN PATOLOGIA DE TAU PARA EXPLORAR SI FAIM-L TAMBIEN ESTA ALTERADO EN UN ESPECTRO PATOLOGICO MAS AMPLIO. FINALMENTE, EL EFECTO TERAPEUTICO FAIM-L SE DETERMINARA EN EL MODELO MURINO DE TAUPATIA P301S, DONDE SE INDUCIRA LA SOBREEXPRESION DE FAIM-L EN EL HIPOCAMPO DE RATONES DE 6 MESES DE EDAD. DESPUES, SE EVALUARAN LOS CAMBIOS EN LA PROGRESION DE LA PATOLOGIA EN COMPARACION CON ANIMALES CON DISMINUCION DE LOS NIVELES DE FAIM-L MEDIANTE ESTUDIOS DE COMPORTAMIENTO Y EVALUACION DE MEMORIA, DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD SINAPTICA, Y ANALISIS DE PARAMETROS NEUROPATOLOGICOS Y BIOQUIMICOS. LOS RESULTADOS OBTENIDOS PROPORCIONARAN UNA MEJOR COMPRENSION DE LA DINAMICA DE TAU EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y PATOLOGICAS, Y PERMITIRAN PROPONER FAIM-L COMO NUEVA DIANA TERAPEUTICA NO SOLO PARA LA EA SINO TAMBIEN PARA OTRAS TAUPATIAS.