Mecanismes implicats en la mort apoptòtica per TNFalfa en isquèmia cerebral

La muerte neuronal asociada a la isquemia cerebral es consecuencia de una serie de eventos patológicos desencadenados por la disminución del flujo sanguíneo cerebral y la consiguiente disminución en el aporte de oxígeno y glucosa a las células. En los últimos años se ha constatado la importante contribución de la apoptosis en el daño isquémico. En este sentido se ha observado la activación de algunas caspasas como consecuencia de la isquemia cerebral. Sin embargo las señales que desencadenarían la muerte apoptótica no son bien conocidas en la actualidad. Utilizando un modelo de isquemia cerebral, los cultivos de células corticales sometidos a deprivación de oxígeno y glucosa, hemos constatado que se produce una liberación de TNF-alfa y un aumento de la concentración intracelular de cermida, que son responsables del componente apoptótico de muerte celular. En el presente proyecto pretendemos investigar cuales son los mecanismos intracelulares activados por TNF-alfa que provocarían la apoptosis. En concreto, se estudiaría la actividad y control recíproco de las vías dependientes de las JNK y Akt cinasas y la activación/inactivación de algunos factores de transcripción asociados al control de la apoptosis (FOXO 1 y 3; NF-kB, MEF-2). Asimismo se evaluaría la implicación del estrés reticular en la apoptosis observada en nuestro modelo de isquemia cerebral y su relación con la modulación de las vías dependientes de las JNK y Akt cinasas